这种难治性肺癌临床有效率达到64%， 这家医院免费提供药物？

文/倪建佼  上海复旦大学附属肿瘤医院   医生

最近几年，晚期非小细胞肺癌的诊治，发生了翻天覆地的变化：驱动基因（EGFR、ALK等）突变阳性的病人，以针对性的靶向治疗为基石；比例超过50%的驱动基因突变阴性的患者，治疗选择从原来的以化疗为主，逐步演变为以PD-1抗体为代表的免疫检查点抑制剂为基石——PD-1抗体单药或PD-1抗体联合化疗，已经成为驱动基因突变阴性的晚期非小细胞肺癌患者的首选治疗方案，新方案可以让患者的5年生存率从5%左右翻倍到15%甚至更高。

不过，PD-1抗体单药用于在不加选择的晚期非小细胞肺癌，有效率仅有15%-20%，距离广大病友的心理期待，仍有较大的进步空间。为了进一步提高疗效，联合治疗是最有潜力的解决方案：除了联合化疗，PD-1抗体联合放疗、联合CTLA-4抗体、联合细胞因子等方案，是国内外研究的热点。

立体定向放疗联合PD-1抗体：有效率翻倍、生存期延长

局部放疗，可以诱导癌细胞发生免疫源性死亡，激活机体自身的抗癌免疫反应，因此有成为PD-1抗体“黄金搭档”的潜力。事实上，国内外已经有十几项大型临床研究显示：放疗，尤其是精准、低毒的立体定向放疗，联合PD-1抗体，可以明显提高治疗的有效率，并一定程度延长患者的生存期。这里举一个最著名的例子，Pembro-RT研究。
荷兰国家癌症中心的Willemijn Theelen教授牵头的一项多中心II期临床试验，从2015年7月1日到2018年5月31日，在荷兰的3家癌症中心，招募了76名标准化疗失败的晚期非小细胞肺癌患者，随机分成2组，对照组40人单纯接受PD-1抗体帕博利珠单抗治疗（俗称K药），实验组36人接受帕博利珠单抗联合立体定向放疗。立体定向放疗的具体做法是，选择其中一处合适的病灶，进行8Gy*3次的精准、温和、短平快（几天内就能完成）的放疗。实验组和对照组，基线特征基本均衡，而且超过一半的患者PD-L1表达为阴性。
中位随访23.6个月，初步结果揭晓：立体定向放疗的加入，让治疗的客观有效率从18%翻倍到了36%，疾病控制率从40%上涨到了64%，中位无疾病进展生存期从1.9个月延长到了6.6个月，中位总生存期从7.6个月提高到了15.9个月；立体定向放疗的加入，并未提高治疗相关的不良反应发生率——该研究成果一经公布，便吸引了业内专家的广泛讨论，同时也给肺癌病友传递了鼓舞人心的正能量。下图展示的是，两组从一开始就分开的无疾病进展生存曲线：

GM-CSF：招募和训练抗癌斗士的好能手

GM-CSF，中文名“粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子”。顾名思义，它的主要功能就是刺激机体产生粒细胞、巨噬细胞等免疫细胞，同时促进这些免疫细胞成熟；近年来，越来越多的研究显示：该药物不仅可以用于骨髓抑制患者的升白治疗，还有一定的刺激抗癌免疫反应、增强免疫治疗疗效的潜力。最著名的例子，来自2015年《柳叶刀.肿瘤学》的相关报道。
这是一项有趣的I期临床试验，一共入组了41名其他标准治疗失败的晚期实体瘤患者，接受立体定向放疗联合GM-CSF治疗：挑选2个合适的病灶，依次安排立体定向放疗联合GM-CSF治疗，GM-CSF 的用法是：125μg/m2/天，连续用14天。治疗结束后，重点评估未接受放疗的远处病灶的疗效。下面是详细治疗方案的示意图：

13名晚期非小细胞肺癌患者接受了上述治疗，11名患者疗效可评价，结果显示：2名患者远处病灶完全消失、2名患者远处病灶明显退缩、7名患者肿瘤保持稳定。没有接受过放疗的远处病灶完全消失或明显退缩，这种现象大概只能用全身抗癌免疫反应被激活来解释。事实上，单纯放疗偶尔也能产生类似的“隔山打牛”的效果（学术界称之为放疗的“远隔效应“）；但是，单纯放疗诱导产生远隔效应的概率非常低，属于可遇不可求的罕见现象。然而，在这项研究中，13例晚期肺癌患者就出现了4例”远隔效应“，其发生率明显提高，GM-CSF在其中或许发挥了不可替代的作用。

三管齐下，让难治性肺癌全面退缩：免费临床试验，招募受试者

既然立体定向放疗可以增加PD-1抗体的疗效，GM-CSF又可以配合立体定向放疗更好地激活机体的抗癌免疫反应，那么将三者联合在一起，又会发生怎样的“化学反应”呢？2019年10月，由复旦大学附属肿瘤医院联合国内5家顶尖三甲医院，发起了一项单臂多中心II期临床试验（NCT04106180），将PD-1抗体信迪利单抗、GM-CSF特尔立、立体定向放疗三者有机整合，用于治疗晚期一线化疗失败的驱动基因突变阴性的非小细胞肺癌患者，初步结果显示：该三管齐下的方案，不良反应轻微，疗效鼓舞人心。下面就是一例EGFR 20号外显子插入突变（既往研究显示，这类患者接受PD-1抗体单药治疗，有效率很低）阳性、奥希替尼治疗失败、一线化疗后进展、全脑多发转移的难治性肺癌患者， 接受该组合疗法后，全身肿瘤大面积退缩的成功案例。
下图展示了该患者接受治疗前后的影像学图像，从中可以看到，组合拳疗法治疗后：红框内左上肺原发灶明显消退，黄框内左下肺未接受放疗的的转移灶大面积退缩，蓝圈内全脑多发转移灶基本消失。

目前，该临床试验正在国内六家肺癌治疗中心（上海，武汉，长沙，沈阳）进行，上海肿瘤医院放疗科进行的这项试验，晚期EGFR突变、ALK突变阴性的非小细胞肺癌一线化疗失败的患者，均可免费参加。
这是国内开展此类免疫放疗联合治疗难治性肺癌的首个临床试验。如果试验成功，将为这部分肺癌患者提供一个新的治疗机会。

参考文献

1. Willemijn S M E Theelen   , Heike M U Peulen  , Ferry Lalezari , et al. Effect of Pembrolizumab After Stereotactic Body Radiotherapy vs Pembrolizumab Alone on Tumor Response in Patients With Advanced Non-Small Cell Lung Cancer: Results of the PEMBRO-RT Phase 2 Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol 2019;5(9):1276-1282l

2. Encouse B Golden  , Arpit Chhabra , Abraham Chachoua, et al. Local Radiotherapy and Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor to Generate Abscopal Responses in Patients With Metastatic Solid Tumours: A Proof-Of-Principle Trial. Lancet Oncol 2015;16(7):795-803