独家| 陈薇院士疫苗三期试验未启，中国这款疫苗成惟一有望12月紧急上市疫苗？

文/张洪涛  宾夕法尼亚大学医学院  副教授

核心提要

1.康希诺公司／陈薇院士的人腺病毒载体疫苗Ad5-nCov，自7月20日发布了其第二阶段试验的结果后，到目前为止，尚未宣布有关第三阶段试验开始的信息。据悉其正与俄罗斯、巴西、智利和沙特阿拉伯等国就3期试验进行谈判，预期将在8月开展3期试验。

2. 目前中国的疫情基本消除，对于疫苗的临床试验是一个难事，因为不可能在一年或者数年之内完成研究。要开展3期临床试验，只有走出国门，到疫情比较严重的国家，例如科兴选择了全球确诊人数仅次于美国的巴西。

3. 美国辉瑞的疫苗已经定下目标，要在10月份之前完成三期试验及相关的评估报告，向FDA提交审批的申请，并在年底前将1亿剂疫苗交给川普政府。对于美国来说，今年是大选年，更为特殊，在11月投票选举总统之前，疫苗研发成功，将有重要的政治意义。

4. 科兴在巴西开展的3期临床试验的预期完成时间为2021年10月。虽然在今年年底前，科兴有希望看到效果，但是否能够长期有效需要等待时间的考验。科兴的临床试验设计，最终也是要比较注射疫苗后长达一年内的保护效果。

5. 面对菲律宾等友邦的需求，中国在提供帮助之前，首先应该让受助国对疫苗有充分的了解，能够仔细、周全地考虑疫苗可能出现的不良反应，不要对疫苗抱有不切实际的期望。中国也应该尽量通过符合国际规范的渠道来提供疫苗，避免给自己带来不必要的麻烦。

6. 不管是药物还是疫苗，都涉及到人命关天的问题，必须要经过严格的临床试验，完成对疗效和安全性的验证，才能正式批准使用。如果优先将市场定位为海关、航空、旅行服务、医疗服务等行业高风险人群，只要有一款疫苗获得成功，中国的疫苗供应就不会有问题。对于长时间没有出现疫情的当地人， 以及50岁以下的年轻人，新冠感染后的症状相对较轻，都可以谨慎一些，没有接种疫苗的迫切需求。

7.俄罗斯在2期临床之后直接批准疫苗，抢夺全球第一个批准疫苗的风头，但其实中国军方与石油公司海外员工、部分医疗系统员工近万人已施打康希诺的疫苗。从已有的数据看，新冠疫苗接种后会带来发烧、头疼、疲劳等一定程度的不适。

8. 目前确实也无法判断出到底哪个疫苗会成功，所以美国政府才采取大撒币的方式，广签合同，也是特朗普为谋求大选连任打的一张牌。相比之下，中国就比较讲人情，疫苗的临床试验还没有完成，不但参加试验国家的疫苗包下了，友邦国的请求也允许了。

中美各两款，英国一款疫苗，

陈薇院士疫苗暂未开展三期，其加拿大临床试验也再遇阻

7月27日，美国莫德纳公司（Moderna）和辉瑞公司（Pfizer）分别同时正式开始了新冠疫苗的三期临床试验，两家都是mRNA 疫苗，试验都是计划入组30000名自愿者。在这一天，两家的临床试验都开打了第一针。阿斯利康（AstraZeneca）的新冠疫苗三期临床已经在英国和巴西做了快一个月了，在美国的试验计划在8月开始。接下来展开三期临床实验的还有强生（9月）和Novavax（10月）。

在此之前，中国医药集团有限公司（Sinopharm，简称：国药集团）的灭活疫苗，已于7月初在阿联酋启动了3期临床试验，该国卫生部长是第一位注射疫苗的志愿者，预计入组1.5万人。

图：阿联酋的合作方为G42健康服务。该机构的董事长兼代理副秘书长也参加了临床试验。

北京科兴中维（Sinovac Biotech）的灭活新冠病毒疫苗，也在巴西正式开始了3期临床试验。7月13日，临床试验开始招募接种疫苗的志愿者，5天内有近百万人报名。科兴的疫苗于20日运抵巴西，第二天正式开始给自愿者接种。该试验研究负责人为巴西布坦坦研究所的Ricardo Palacios 博士，同时在18～59岁和60岁以上两个年龄段的人群中进行测试。

据独家消息，康希诺公司／陈薇院士的人腺病毒载体疫苗Ad5-nCov，自7月20日发布了其第二阶段试验的结果后，到目前为止，尚未宣布有关第三阶段试验开始的信息。据悉这家公司正在与俄罗斯、巴西、智利和沙特阿拉伯等国就3期试验进行谈判，预期将在8月开展3期试验。

7月31日， 虽还未进入三期临床的康西诺，被称为新冠疫苗第一股正式上市发行。同日，关于这家公司与加拿大合作进行的临床试验，再曝出至今尚未启动。这项于5月中达成的协议表明，加拿大卫生部加拿大疫苗学中心对康西诺的“候选疫苗”进行临床试验。但负责这项试验的科学家，达尔豪西大学教授斯科特·哈尔珀林（Scott Halperin）在当天称，他们至今仍没有如期展开临床试验，原因是这些用于试验的疫苗产品，尚未得到中国海关的批准，可以运往加拿大。

7月似乎是全球这几款有前景的疫苗扎堆进入三期临床的“黄金月”。但中美英疫苗进展，显然引发了激烈的国际竞争。8月1日，俄罗斯卫生部长米哈伊尔·穆拉什科（Mikhail Murashko）表示，俄罗斯准备从10月开始大规模接种自主研发的新冠疫苗。如果这个“疫苗卫星”成真，那么俄罗斯将成全球首个全民疫苗接种大国。不但超美，更是赶中，走在了前列。但美国免疫学家福奇，却公开质疑中俄疫苗的安全性。他称，希望中俄的疫苗给任何人接种之前，应该先测试。并宣称，美国将不会采用中俄两国的疫苗。

目前进入3期临床的这几款疫苗，是如今研究进展最快的新冠疫苗。中国的两款疫苗，都是灭活疫苗，采用的是传统的技术路线，而美国、英国的疫苗，都是相对比较新的技术路线（核酸疫苗、腺病毒载体疫苗）。对于一开始拿不到病毒的研究团队来说，采用新的技术路线，可以根据病毒的基因序列来设计疫苗，能够大大节省开发时间。但是从中国灭活疫苗的操作来看，其实传统技术路线的进展也可以非常迅速。

3期临床试验，是最后一个阶段的关健试验。但临床试验并不是“走过场”，“走流程”，并不是只要表演一下，最后都能被批准。2019年2月，美国的一款呼吸道合胞病毒疫苗（ResVax）的3期临床试验就宣布失败了。这种疫苗的接种对象是孕妇，目的是为了降低新生儿中的呼吸道合胞病毒感染。在此之前，一款给老年人使用的呼吸道合胞病毒疫苗，也同样在3期临床试验中失败。

所有的临床试验都有失败的可能，在没有看到试验结果之前，无法肯定判断出试验最终是否能够成功。

在早期的临床试验中，并不能真正看出疫苗是否有预防病毒感染的效果，一般只能检测出人体是否产生特异性抗体或免疫细胞，这虽然与疫苗的保护作用有关系，但并不是直接的保护证据。只有在3期临床中，通过数据明显表明感染率在接种疫苗的人群中出现了降低，疫苗才能获得成功。如果不能证明一个疫苗有预防感染的效果，就没有接种它的必要。

疫苗安全性方面的问题也需要考虑。即便能顺利通过1期和2期临床试验，因为试验人数太少，也只能表明疫苗没有明显、严重的不良反应，并不能充分表明安全性没有问题。对于一款疫苗，需要对获益和风险进行综合评估，只有获益足够大，风险也可以承担，这款疫苗才值得推广使用。

所有这些安全性和疗效的数据，都来自于3期临床试验。

陈薇院士7月28日在天津进行的疫苗汇报座谈会上的PPT

 

疫苗试验为什么会“肥水流入外人田”？

从3期临床试验的开展来看，大家也注意到了一个问题：中国的新冠疫苗3期临床试验，都跑到外国去做了。目前已公开参加试验的有加拿大、阿联酋、巴西、俄罗斯、智利和沙特阿拉伯等六个国家。

有人觉得，这是“肥水流到了外人田”。为什么中国自己研发的疫苗，不能先满足一下自己的需求呢？

要解释这个问题，必须再次提一下3期临床试验的主要目的：证明疫苗是否能有效防止感染病毒。

里卡多·帕拉西奥斯（Ricardo Palacios）医生，是巴西Butantan研究所的临床研究主任。他负责科兴Sinovac Biotech开发的冠状病毒疫苗的三期临床试验，有9000名志愿者于7月24号开始打第一针疫苗。

科兴公司在巴西使用的疫苗

巴西全球第二高发新冠病毒人数，使其成为了全球几个重要的疫苗三期临床的“全球实验室”。据称有将近六款疫苗在这里展开了竞赛。

疫苗的临床试验，与动物试验的操作完全不一样，不能把自愿者当小白鼠对待，在接种疫苗之后故意让受试者去接触病毒。所以，临床试验所测试的是在正常的生活状态下感染病毒的概率，试验的对照组表现的就是在没有疫苗情况下的感染率，而疫苗组则希望出现明显降低的感染率。

如果我们在国内做3期临床，会出现一个什么样的情况呢？

7月23日，根据国家卫健委的数据，中国新增确诊病例68例，其中本土病例为64例。以中国14亿人口来计算，感染比例为每亿人每天出现5个感染。

假设疫苗临床试验入组1万人，需要2000天才有可能出现一个感染！2000天，已经是5年多了！临床试验要比较出疫苗的效果，需要积累一定的感染病例，这就意味着需要几十年的时间才能完成！

面对着全球大流行的传染病，在自己的田地里慢慢做几十年的临床试验，这样的情况能接受吗？

有人觉得不能这么算，因为国内的疫情主要是在局部地区，如目前的新疆。确实，新疆只有2100万人口，在7月27日报道了70例确诊及无症状感染，感染比例为每百万人每天出现3例，这比全国的平均数高了60倍，能大大缩短试验时间，相当于是从4G提高到了5G，但这种局部爆发的感染率并不会持久，就像北京新发地爆发的疫情，在一个月内就消失了。所以，即便选择国内的疫情爆发点进行疫苗的临床试验，也不可能在一年或者数年之内完成研究。

可见，目前中国的疫情基本消除了，这本是一个好事，但是对于疫苗的临床试验来说，却变成了一个难事。

要开展3期临床试验，只有走出国门，到疫情比较严重的国家。科兴选择了巴西，这是目前确诊人数第二多的国家，仅次于美国，而且疫情严重到连巴西总统都被感染了。除了国药集团选择了阿联酋，康希诺公司／陈薇院士的人腺病毒载体疫苗Ad5-nCov，目前正在与俄罗斯、巴西、智利和沙特阿拉伯等国就3期试验进行谈判，预期将在近期开展3期试验。

国药集团疫苗阿联酋试验有难度，

康希诺公司／陈薇院士疫苗尚未启动，

科兴疫苗3期临床试验10月完成，成惟一可能在12月上市疫苗？

3期临床试验的开始比较重要，但是何时能够完成，更为重要，也是大家所迫切关心的问题。

美国辉瑞的疫苗，是与德国生物科技公司BioNTech合作研发的RNA疫苗。辉瑞公司已经定下了目标，要在10月份之前完成三期试验及相关的评估报告，向FDA提交审批的申请，并在年底前将1亿剂疫苗交给川普政府。为什么要抢在10月份之前呢？10月之后是秋冬，本来就是流感季，如果流感再与新冠混搭起来，伤害力就更厉害，所以如果在10月份能获得疫苗有效的准信，大家都会安心一点。对于美国来说，今年是大选年，更为特殊，在11月投票选举总统之前，疫苗研发成功，将有重要的政治意义。

值得一提的是，中国的上海复星医药也与BioNTech公司签署了合作协议，获得了德国BioNTech公司疫苗在中国的商业授权，目前正在开展早期临床试验。如果辉瑞的临床试验显示出疫苗的效果，可以加速此款疫苗在中国的审批。

总的说来，辉瑞的这个进度安排是惊人的，但是还有更惊人的！根据CNN7月29日的报道，俄罗斯计划在两周内批准一款新冠疫苗！俄罗斯的这款疫苗，至今尚未完成2期临床，按照预期，要在8月3日才能完成2期临床，看来战斗民族准备在2期结束后直接批准了。这样的事情，本来是难以想象的，但是今年在见证了新冠之后，感觉什么都有可能发生！战斗民族心里可能也有个小九九，如果这个疫苗搞不定新冠，再加一瓶伏特加就可以搞定。

中国研发的新冠疫苗什么时候能完成临床试验呢？在临床研究的正式登记网站上（clinicaltrials.gov)，可以查到科兴在巴西开展的3期临床试验的预期完成时间为2021年10月。显然明年10月太久了，吃瓜群众关心的是今年10月能不能看出疫苗的效果。

巴西有两亿左右人口，7月29日确诊数为7万人，感染率为每万人中每天有3.5人感染。科兴的3期试验计划入组8870人，如果巴西能保持目前感染率，参加临床试验的志愿者在不打疫苗的情况下，平均每天会有3人被感染，在大约3个月的时间，会有300个人左右感染。因为试验有对照组和疫苗组，每个组又要分为两个年龄段，那么每一个小组本该会有70~80 名感染者。如果科兴的灭活疫苗有预防感染的效果，并且保护率能达到50%以上，那么通过这3个月所积累的感染数据，可以显示出明显的保护效果，试验也就有成功的可能性。

所以，在今年年底前，科兴是有希望看到效果的，而一但效果明确，相信中国会及时批准该疫苗。

关于在阿联酋开展临床的灭活疫苗，国药集团董事长刘敬桢曾在中央电视台表示，研究将会在三个月左右完成。据称，这位董事长与国药的近1,000名员工同时注射了疫苗，参加了这一试验。但如果仔细分析一下阿联酋的感染率，则会发现按时完成的困难比较大。阿联酋人口有一千万左右，如今每天的新增确诊在300例左右。国药集团的临床试验计划入组1.5万人，3个月累计才会有45人左右被感染。只有精准找到感染风险比较高的人群开展临床，国药集团才有机会在年底前看到疫苗的效果。

需要指出的是，即便试验在3个月内看到效果，也只能表明疫苗在短期内有保护作用。是否能够长期有效？这需要等待时间的考验。科兴的临床试验设计，最终也是要比较注射疫苗后长达一年内的保护效果。

当然，只要短期内保护效果明显，疫苗就有价值，即便长期效果不行，也只需要多次免疫接种而已。

由于对疫苗的认识有偏差，吃瓜群众对疫苗还抱着有一针见效的期望。一针见效固然比两针见效好，但是这并不是决定一个疫苗是否有效的关键。这就好比相亲谈恋爱，不能一见面就定一个“婚后生二胎”的目标。到底疫苗要打几针？还得根据临床试验的数据。

巴西沙特等参试国家将优先获得疫苗使用权？

中国能否满足友邦的疫苗需求？中国公司需谨慎预防各种疫苗供给风险

中国因为3期临床需要到国外开展，必然要与当地有所协议，在试验成功之后提供一些必要的疫苗及技术。据媒体报道， 在巴西开展3期临床的科兴公司，同意在试验成功之后，给巴西提供6千万人份的疫苗。同时，科兴也签署了技术转让协议，可以在当地建设生产线，自行生产疫苗。

同时，也有友邦国家在寻求中国的帮助，希望在疫苗成功之后能获得一些货源。7月27日，菲律宾总统杜特尔特发表国情咨文时表示，希望中国新冠病毒疫苗研发成功后优先向菲方提供。对此，中国外交部发言人汪文斌在28日的例行记者会上表示，“新冠肺炎疫情发生以来，中菲双方同舟共济、守望相助，抗疫合作已成为两国关系的新亮点。菲律宾是中国的友好邻邦，我们愿在疫苗方面优先考虑菲方需求。”

中国外交部应该会答应菲律宾的要求。7月27日，在中国、阿富汗、巴基斯坦、尼泊尔四国外长举行的应对新冠肺炎疫情的视频会议中，国务委员兼外长王毅主提出了四点倡议，其中第三点就是“增进抗疫与疫苗合作”。目前不清楚具体的执行方案。

需要提醒的是，面对友邦的需求，中国在提供帮助之前，首先应该让受助国对疫苗有充分的了解，能够仔细、周全地考虑疫苗可能出现的不良反应，不要对疫苗抱有不切实际的期望。中国也应该尽量通过符合国际规范的渠道来提供疫苗，避免给自己带来不必要的麻烦。

对友邦进行力所能及的帮助，相信大家都不会有异议，尤其对于传染病来说，只要疫情在一个国家不结束，就有传播扩散的风险，殃及鱼池，因此帮助别人也是帮助自己。但问题是，中国疫苗的产量到底会有多少？能否优先满足自己的需求？

根据目前的资料，科兴灭活疫苗的年产能为1亿剂。国药集团在北京生物制品研究所的新冠肺炎灭活疫苗生产车间，有1.2亿剂的年产能，同时在武汉生物制品研究还有1亿剂的产能。这些车间都是刚建成不久，到了年底前，如果疫苗都获得了批准，最多也只有2亿剂左右的存货，不可能让每一个人都打上疫苗。

但是，是否人人都需要马上去接种疫苗呢？

疾控中心主任高福为何可以提前施打疫苗，是特权还是临床试验？

国内这部分人群可能会优先获得“疫苗权利”？

7月26日，在一场网络研讨会中，中国疾病预防控制中心主任高福表示，自己已经注射了一种新冠疫苗，希望它能奏效。目前公开此事，高福是因为感觉到了反疫苗的情绪，希望能够建立大家对疫苗的信心。

疾控中心的工作其实也是很难做的，既怕公众拒接疫苗，又怕公众一窝蜂挤兑疫苗。不过现在最主要的矛盾，应该是供求不足的矛盾。试想一下，面对着前所未有的疫情威胁，经过正规临床试验的疫苗，还会可能不香吗？

有时候，某个政治人物或者科学家，为了表现出对某个疫苗的信心，会带头打疫苗。但是，不管这个人的政治影响力多大，这个科学家有多优秀，如果参加了临床试验，他们就跟其他的任何人没有本质的区别，只能提供一个数据点。从一个单一的数据点，无法推断出整个试验的结果。

不管是药物还是疫苗，都涉及到人命关天的问题，必须要经过严格的临床试验，完成对疗效和安全性的验证，才能正式批准使用。这与一般商品、保健品不一样，不是找一个网红来带货，就可以开始热销。

所以，如果把疫苗的市场定位为14亿国人，中国目前的产能肯定是远远不够的。但是，如果优先将市场定位为高风险人群，只要有一款疫苗获得成功，中国的疫苗供应就不会有问题。

哪些是高风险人群呢？中国目前面对的主要是输入风险，所以海关、航空、旅行服务、医疗服务等行业，都有较高的风险。疾控中心人员如果需要到医院及疫情爆发地区进行调查，也必然属于高风险人群。相反，在信息透明的状况下，如果一个地区长时间并没有出现疫情， 生活在当地的人就没有接种疫苗的迫切需求。对于年轻人，比如50岁以下者，新冠感染后的症状本来也相对较轻，也没有接种疫苗的迫切需求。

对于没有迫切需求的人，完全可以谨慎一些，等等看。假设疫苗有某种小概率的严重不良反应，由于临床试验人数有限，这种小概率事件是不能在临床研究中充分暴露出来的，需要等疫苗上市之后，在推广过程中，才能逐步显现。

军方与石油公司海外员工、部分医疗系统员工近万人已施打疫苗？

疫苗接种一个多月效果如何？有何副作用？

即便目前未知疫苗是否会有小概率的严重不良反应，从已有的数据看，新冠疫苗接种后会带来一定程度的不适。

目前康希诺的人腺病毒载体疫苗，已经于6月25日被中央军委后勤保障部卫生局批准为“特殊需要药剂”，相信已经在军队内部中开始接种，尤其是边境地区以及疫情高发地区的军队人员，是一种应付紧急情况措施，所以有一年的有效期，并不能以此作为疫苗有效和安全的佐证。根据陈薇团队发表于国际医学期刊《柳叶刀》的早期临床研究结果，在接种此款疫苗的人中（低剂量，一针），有56%在注射部位出现疼痛，有16%出现发烧，28%出现头疼，44%出现疲劳。当然，这些副作用大部分都是轻微的，只有1%的人出现了3级以上不良反应 [1]。如果未来的临床试验能确认疫苗的保护性，那这些副作用的风险也就是可以承受的；反之，如果保护性尚不明确，只有在万不得已的情况下，面对着很高的感染风险，才应该考虑接种疫苗。

陈薇院士

国药集团的灭活疫苗，也已提供给一些国企的出国人员自愿使用。据媒体报道，中石油员工可以在海外工作时自愿选择使用两种“用于紧急情况”的疫苗中的一种来保护自己。但此说法并没有得到中石油公司的回应。

由于目前国外一些地方的疫情比较严重，对于为了工作必须到疫区的人员来说，尚未完成临床试验的新冠疫苗，也是一种选项，相当于参加了一个非正式的临床试验。目前有公开报道的除了上述疫苗的使用情况外，一些医疗部门的官员，疫苗研究部门的高管，包括疫情期间的前线医护人员，外交人员等，都在自愿的情况下，打了疫苗。客观地说，这部分人应纳入三期临床试验的一部分。如果有关部门能够正确地随访使用的情况，也可以在某种程度上帮助对疫苗效价及安全性进行评估。当然，这些自愿者也需要对疫苗效价和安全性的不确定性有充分的了解。

康希诺生物股份公司研制的候选疫苗是第一个进入二期测试的疫苗。这家总部位于天津的制药公司于7月31日上市，成为中国第一疫苗股。

前面提到战斗民族在2期临床之后直接批准疫苗，抢夺全球第一个批准疫苗的风头，但是真要比这个的话，康希诺的疫苗其实才是第一个批准，虽然只是限于军用。如果说到民用，国药集团的灭活疫苗实质上已经走在前面了。

总体来说，只要大家不要一窝蜂扎堆打疫苗，如果国内没有再次爆发大规模的疫情，只是有小规模、零星的疫情发生，国内对疫苗的实际需求其实并不巨大。假设疫苗通过了3期临床试验，作为基建狂人的中国，也可以在短期内建成新的疫苗生产车间。比如说目前全球最大的疫苗生产车间，是国药集团在北京的车间，年产量为1.2亿剂，修建仅仅耗时60天。

不管是搞清楚副作用还是扩大生产，所有问题的关键点，是需要尽快通过3期临床试验。

科兴生物科技有限公司在北京的实验室

美国政府开巨额空头支票全球抢疫苗，设立疫苗防疫“美国壁㕖”？

美国虽然疫情控制很糟糕，但这个状况却给疫苗的临床试验提供了最优的条件，不用担心感染病例不够。也许因为这个原因，如今尚未开始3期临床的辉瑞，才有底气立下了在年底前完成申报，并提交疫苗给美国政府的目标。

冲着辉瑞的信心， 美国政府已经出资19.5亿美元，向辉瑞订购1亿剂疫苗，足够供5000万人使用（每人需要注射两次疫苗）。美国政府也不只是向辉瑞大撒币，之前也向莫德纳公司签署了9.39亿美元的协议，同时还向英国的阿斯利康公司支付12亿美元，预计订购3亿剂疫苗。不过请注意，目前这些疫苗公司还没有赚到美国政府购买疫苗的钱，最后能否赚到，需要看临床试验是否成功。不管怎样，通过这些商业协议，美国政府预计可以获得足够的疫苗，给美国国民接种。

正是因为形势所迫，美国政府对疫苗确实是一个开放的心态。7月21日，在被问及是否会与中国合作为美国民众研制疫苗时，美国总统川普说，“我们愿意与任何能带给我们好结果的人合作。”

当然，目前确实也无法判断出到底哪个疫苗会成功，所以美国政府才采取大撒币的方式，广签合同。

到底疫苗在大选前能不能成功，美国总统心里也没底，所以在7月30日，川普在推特上发文问大家：是不是该推迟选举呢？

美国的这个操作，与中国的表现又是天地之别。美国总统川普目前的口号是“美国优先”（America first!），从购买疫苗中也能看出。相比之下，中国就比较讲人情，疫苗的临床试验还没有完成，不但参加试验国家的疫苗包下了，友邦国的请求也允许了。

这也没有办法，谁让目前美国的新冠确诊数和死亡数都是世界第一呢。America first, 美国做到了。

有的第一，没有必要去抢。有的事情，能帮就帮！毕竟大家都要活下去。

参考文献：

1.Zhu, F.C., et al., Immunogenicity and safety of a recombinant adenovirus type-5-vectored COVID-19 vaccine in healthy adults aged 18 years or older: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet, 2020.