国药疫苗为何是附条件批准？国内首个全民免费接种疫苗上市

文/张洪涛  宾夕法尼亚大学医学院 副教授

核心提要

1. 国药灭活疫苗附条件获批上市，中期数据有效力79.34%，此前阿联酋公布有效率86%，临床试验尚在进行，数据有所波动。

2. 国药灭活疫保护率低于mRNA疫苗，但两者没有本质的区别，都可以大大降低病毒感染后出现的肺炎症状。在不良反应率及疫苗的运输、存储方面，灭活疫苗都有优势。

3. 预计将会有更多的疫苗获得紧急批准及附条件上市批准，但疫苗批准的门槛也将会提高。如果其他国家的疫情获得缓解，中国所面临的巨大输入型疫情压力，也将大大减轻。

4. 虽然现在新冠病毒出现了很多变异株，但是没有证据表明目前的疫苗将失效，疫苗也有助于防止病毒继续变异。国家卫健委副主任曾益新表示，疫苗属于公共产品，将为全民免费提供。

国药灭活疫苗附条件获批上市，之前中期数据有效力79.34%

阿联酋公布有效率 86%两个不同数据

相关试验细节仍待公布

12月31日，国务院联防联控机制发布消息，表明国药集团中国生物新冠灭活疫苗已获得国家药监局批准附条件上市。在此前一天，中国生物北京公司发布该灭活疫苗的3期临床试验中期分析数，称其疫苗接种两针后中和抗体阳转率为99.52%，针对病毒感染所引起的新冠肺炎的保护效力为79.34%。

但是，在中国生物北京公司的公告中，没有表明目前疫苗组和对照组的感染病例，也没有表明感染的患者是否有无症状感染及重症。同时，尚不清楚临床试验的受试者年龄是否包括65岁以上人群。

在今年7月，国药集团的这款疫苗，在中国已经获得紧急使用批准，作为在高风险特殊人群中使用。同时获得紧急使用批准的，还有科兴的灭活疫苗。有数据表明，目前已经有150万人接种了国药的这款灭活疫苗。

在进入12月份之后，北京、内蒙古、黑龙江、辽宁、四川等地都出现了本土疫情确诊病例，虽然不是大规模疫情，但是已经引起各方人士万分紧张。很多人并不关心疫苗的临床试验结果如何，而是何时能够打上疫苗。为了应对进入冬季之后出现的疫情，以及国内春运所带来的风险， 据12月19日国务院联防联控机制举行新闻发布会消息，在全国范围内将对重点人群进行新冠疫苗接种。有消息称，首批新冠疫苗预计接种5000万人次，首针将于1月15日接种完成，第二针于2月15日完成。

要实施这样大规模的疫苗接种计划，靠“紧急批准”的疫苗似乎是不合理的。作为参考，虽然两款mRNA新冠疫苗在美国也是紧急批准，但是在批准前3期临床试验都达到了临床终点，获得了保护率的最终数据。

如今国药集团灭活疫苗获得附条件上市批准，说明虽然国药集团的疫苗没有拿到3期临床的最终数据，但是药监部门觉得目前的数据可以接受。

12月9日，阿联酋卫生和预防部正式注册批准了中国国药集团的新冠灭活疫苗。根据所公布的信息，在3.1万名志愿者中进行的3期临床试验显示，该疫苗对抗病毒感染的有效性为86%，中和抗体转阳率为99%，能100%预防中度和重度的新冠肺炎病例，而且相关研究没有发现疫苗存在严重的安全隐患。新闻中没有给出其他更详细的数据。这款疫苗在今年9月就已经在该国获得了紧急使用授权，以保护在疫情一线奋战的医护人员。有消息表明，阿联酋的临床试验中，测试了1000名患有慢性疾病的志愿者，接种疫苗之后，没有发现并发症。

在阿联酋所公布的数据中，疫苗的保护率与目前79.34%的数据有所不同，可以合理地认为是由于临床试验尚在进行，随着试验的进展，数据有所波动。

图/国药疫苗在秘鲁进行的一项试验中,为志愿者接种疫苗。

国药灭活疫苗保护率虽然低于mRNA疫苗，但是也有自己的独家优势

在此之前，美国辉瑞／德国德国生物科技(BioNTech )和美国莫德纳公司的两款mRNA疫苗，在3期临床试验中的保护率数据分别达到95%和94.5%。

虽然从数字上看，国药灭活疫苗79.34%的保护率要低于95%，但并不见得两者有本质的区别。首先，保护率不管是79%还是95%，疫苗都可以大大降低病毒感染后出现的肺炎症状，也正因为这个原因，此前中国、美国等国家，都将50%的保护率定为批准新冠疫苗的门槛；其次，即便是95%的保护率，已经接种完成疫苗的人，还是会有被病毒感染、出现病症的可能性，只要疫情还存在，也并不能完全脱掉口罩。

所以，79%的保护率虽然不是最好，但并不是大问题，如果临床试验最后的结果能坐实79%的保护率，那这仍然是一款非常好的疫苗。但是，因为目前只是中期分析的数据，随着试验中感染人数的增加，保护率的可信度会大大提高，但是数值也会出现波动。由于目前官方宣布的数据中，并没有感染人数的具体数据，无法对可信度做出判读，但是相信药监部门应该可以看到具体的数据，保护率数值的可信度应该在可接受的范围[1]。

虽然国药疫苗的保护率略低于mRNA疫苗，但是在不良反应率及疫苗的运输、存储方面，灭活疫苗都有优势。

目前并没有3期临床试验的结果，但是从之前正式发表的国药武生所Ⅰ/Ⅱ期临床试验结果来看，在接种疫苗7天内，所观察到的主要不良反应为注射部位疼痛，其次是发热，但均为轻微和自限式的，不需任何治疗。试验中没有发现严重不良反应。[2]

在II期临床试验中，224名受试者接种了每剂5 微克的灭活疫苗，测试了两种接种时间：间隔14天或21天（以下分别标注为0/14和0/21）。试验对照组接种的是灭活疫苗所使用的铝佐剂。

在0/14天接种程序的试验中，疫苗组和铝佐剂对照组出现不良反应的比例分别为6%和14.3%；在0/21天接种程序的试验中，疫苗组和铝佐剂对照组出现不良反应的比例分别为19.0%和17.9%。从不良反应率上看，疫苗组和安慰剂组间的差异不显著（“无统计学意义”），说明该灭活疫苗在人体安全性良好。

针对注射疫苗的不良反应，中国生物北京所疫苗包装显示：“一般接种后24小时内，注射部位可能出现疼痛、触痛、红肿和瘙痒，多数情况下于2-3天内自行消失。”

对于存储和运输，mRNA疫苗的要求比较严格，辉瑞和莫德纳公司的疫苗，分别需要在零下70摄氏度和零下20摄氏度的条件下存放，这大大影响了疫苗的可及性。相比之下，灭活疫苗的运输、存储温度只需要2-8℃，非常容易做到，尤其对于经济不太发达的国家和地区，2-8℃可能就是唯一能接受的温度。

图/国药于12月30日，公布中期数据有效力79.34%

如何走向世界，需按国际标准，公开各种数据，这可能是国药疫苗面临的问题

因为中国国内的新冠疫情很早就被控制住了，国药的3期临床试验，只能到国外开展。所以，已经注定了这将是一款国际性的疫苗。

2020年6月23日，国药新冠灭活疫苗的3期临床试验启动仪式举行，在中国北京、武汉、阿联酋阿布扎比三地以视频会议方式的同步进行，阿联酋卫生部长向中国生物颁发了临床试验批准文件。阿联酋临床试验在7月正式开始，该国卫生部长是第一位注射疫苗的志愿者。8月20日，候选疫苗获得秘鲁、摩洛哥临床试验批件。8月21日，在阿根廷的3期临床也举行了启动仪式。此外，3期临床还在巴林、埃及等十余国家开展，现已接种7万余人。

继阿联酋批准了国药的灭活疫苗之后，巴林也紧急批准了该疫苗的使用。按照疫苗追踪组织（Launch and Scale Speedometer）所收集的新冠疫苗预购订单情况，国药集团已经收到了印尼6000万剂及秘鲁1000万剂的订单。

很显然，3期临床试验的结果，对于国药疫苗至关重要，而如何将数据客观、透明、及时地提供给其他国家，也非常重要。

此前，国药方面曾经表明，“已有数十万人紧急接种国药集团旗下两款新冠灭活疫苗，没有一例严重不良反应，接种后离境人数达5.6万人，目前无一感染。”同时，也曾经有关于疫苗使用的真实案例的报道：华为墨西哥办事处共有99个人，在一个房间工作，其中81个人打了新冠疫苗，18个未打疫苗，办公室爆发疫情后，有10个人感染，均是来自18个未接种疫苗的人员。

如果从这些例子来看，国药疫苗的保护率应该有100%，但是目前临床试验的结果却已经表明并非如此。这一方面显示了临床试验结果的重要性，也同时对有关方面是一个提醒，在对疫苗宣传的时候，非常有必要以试验数据为依据，而不是凭借某种主观的观察。

只有正规的双盲、有对照、随机分配的临床试验，能够减少各种影响因素，才能提供可靠的疫苗有效性证据。

图/国药董事长刘敬桢上个月宣布，约有十万人注射了该公司的疫苗，而且没有人出现任何不良反应。

 中国的其他新冠疫苗进展如何？

除了国药的灭活疫苗，科兴的灭活疫苗也早早在国外进行了3期临床试验，目前在巴西的临床试验已经完成，但是尚未公开数据。科兴在土耳其进行的临床试验，于12月24日报道了91.25%的保护率数据。预计科兴的灭活疫苗，也将很快在中国获得（附条件）上市批准。

陈薇院士和康希诺公司合作开发的腺病毒载体新冠疫苗，于11月7日在墨西哥开展3期临床研究。该疫苗是全球首个进入临床I期的新冠疫苗，早在6月25日就获得中央军委卫生局颁发的军队特需药品批件（有效期1年)。

 
此外，智飞生物旗下的安徽智飞龙科马生物制药有限公司，也研发了一款重组亚单位新冠疫苗，于11月18日，在湖南湘潭县开始国内部分的III期临床试验，同时也将在国外开展III期临床试验，在乌兹别克斯坦的试验将于近期开始，此外，印度尼西亚、巴基斯坦、厄瓜多尔也将陆续开始III期临床试验。

图/巴林与阿联酋已分别在本国批准国药疫苗上市，并在全民中开始接种。

预计将会有更多的疫苗获得紧急批准及附条件上市批准，但是随着第一梯队疫苗的使用，疫苗批准的门槛也将会提高，保护率不再是50% 。同时，其他疫苗的3期临床试验，也将遇到更大的压力，可能面临无法召集受试者的困境。

虽然目前全球的新冠疫情仍然很严重，但是美国、欧盟、俄罗斯等疫情严重的国家，都已经批准并开始接种疫苗，疫情的转机已经出现。在不到3星期的时间里，美国已经有近300万人接种了第一剂疫苗。目前中国的疫情主要还是输入型，包括被污染的进口冷冻食品，如果其他国家的疫情获得缓解，中国所面临的巨大输入型疫情压力，也将大大减轻。

虽然现在新冠病毒出现了很多变异株，但是没有证据表明目前的疫苗将失效。及时推广使用有效、安全的疫苗，可以及时阻断疫情的传播，也可以及时避免病毒因传播而继续出现的变异。

对于大众所关心的疫苗价格问题，在国务院联防联控机制12月31日的新闻发布会上，国家卫健委副主任、国务院联防联控机制科研攻关组疫苗研发专班负责人曾益新表示，“疫苗的基本属性还是属于公共产品，价格可能会根据使用规模的大小有所变化。但一个大前提是，肯定是为全民免费提供。”

虽然目前没有提供具体细节，但是这个大前提，应该给很多人吃了一颗定心丸。

参考文献：

1. Lam, T.W.L., et al., Microplastic Contamination of Surface Water-Sourced Tap Water in Hong Kong—A Preliminary Study. Applied Sciences, 2020. 10(10): p. 3463.

2. Xia, S., et al., Effect of an Inactivated Vaccine Against SARS-CoV-2 on Safety and Immunogenicity Outcomes: Interim Analysis of 2 Randomized Clinical Trials. JAMA, 2020. 324(10): p. 951-960.