文/刘玉良 药理学博士，凤凰网《肿瘤情报局》 特约撰稿员
核心提要：
1. 7月21日，拜登确诊新冠肺炎后开始服用新冠药物辉瑞Paxlovid治疗。7月30日，拜登复阳。白宫医疗顾问褔奇确诊并接受Paxlovid治疗后也出现复阳现象。全球著名华人医学科学家、艾滋病学家何大一还将自己复阳的经历写成了重要文献。有如此多的复发病例，辉瑞新冠口服药是否还能继续用于治疗新冠呢？
2. 研究表明，服用辉瑞Paxlovid的患者几天后新冠症状复发，是复阳而非再次感染，具体原因仍在研究中。专家推测，药物可能并没有完全抑制病毒，只是使病毒暂时“假死”。停药后病毒再度复制发展，引起相关症状，并且病毒很有可能在药物作用的压力下，进一步加快突变的机率和风险。
3. Paxlovid无法预防新冠，只能针对轻症治疗，在感染初期服用能有效预防重症与死亡。因为Paxlovid针对的是病毒本身，而不是增强人的免疫力。在体内没有新冠病毒的情况下服用，药物会被正常代谢清除，等病毒入侵人体了，之前摄入的药也可能完全代谢，无法起作用。
4. 尽管国内目前并没有患者出现服药后复阳的报告，部分普通型和轻型患者也在服用后缩短了出院时间，但鉴于辉瑞新冠口服药并不能预防感染，有医院将其用于高风险岗位医护人员的预防感染，这种超过药品的说明指南与说明书用药的举动可能是一种误区。
拜登总统，白宫顾问褔奇、艾滋病学家何大一等，染疫服辉瑞新冠口服药后先后复发，辉瑞新冠口服药陷复阳危机7月30日，拜登总统病毒检测再次呈现阳性，目前没有症状。
白宫医师奥康纳（Kevin O'Connor）发布书面声明称，拜登逐日接受病毒检测均为阴性，直到当天上午接受抗原快筛呈现阳性，代表着复发（rebound positivity）。他已建议拜登不用再次接受辉瑞新冠口服药疗程，但需要重新开始隔离直至再次转阴。拜登在服药治疗后，增加病毒检测次数，既是保护拜登身边的人士，也能监测病毒状况。
奥康纳解释拜登复阳的原因时称，少数接受Paxlovid治疗的患者，会出现疫情复发，拜登总统从转阴至第二次转阳，仅三天。
7月21日，拜登总统确诊新冠肺炎，随即开始服用新冠药物Paxlovid治疗；7月26日晚间完成Paxlovid疗程，且病毒检测呈现阴性。7月27日，拜登戴上口罩恢复日常工作。当时媒体与部分专家预警，服用辉瑞新冠口服药Paxlovid治疗的拜登，需高度预防出现复阳。（拜登阳性！目前状况如何？79岁的他可能转为重症吗？）
辉瑞这款新冠特效药独特的复发机制，再度刷新了人类对新冠病毒的认知。辉瑞新冠口服药复阳，随着使用这一药物的人群增加，变得越来越普遍。
6月15日，白宫的医疗顾问福奇确诊后接受了Paxlovid治疗，但后来他也出现了所谓的Paxlovid复发。同样是在6月，全球著名华人医学科学家、70岁的艾滋病学家何大一，用自己的亲身经历，揭示了感染新冠病毒在辉瑞新冠特效药治疗作用下，出现病毒抑制、症状消失，核酸检测阴性，十天后，又出现临床症状复发和病毒反弹的新现象。通俗来说，就是新冠病人在特效药治疗“康复”后，新冠又复发了。
何大一教授把自己的亲身经历写成了一篇重要文献，发表在了《时代》周刊上。何教授不仅把自己的亲身经历详细写了出来，他还描述了另外9名出现“康复”后复发的病例。（吴尊友：艾滋病学家何大一服用新冠药复阳经历，刷新人类对新冠病毒的认识）
病毒反弹时，病人最常见的症状是寒颤、发冷，也有人出现首次发病的头痛、乏力等症状。病毒反弹时，体内的病毒载量与首次感染时的载量相似。这个结果提示，病人复发时的传染性与首次感染时的传染性相似。其中，两名病毒反弹者，一名确诊病例和一名无症状感染者，在出现病毒反弹时，还传染给了家庭成员。也就是说，复发病人确实有传染性。在何教授观察的10例复发病例中，就有2例病人出现了复发时传染别人，提示传染性还不低。
辉瑞新冠口服药是否不能杀灭新冠病毒？辉瑞特效药治疗“康复”后复发的比例有多大？特效药治疗“康复”后复发病人有传染性吗？辉瑞新冠特效药还能继续治疗新冠吗？
美国澳大利亚等多国出现30多例服用辉瑞新冠口服药后复阳病例，
号称抗新冠特效药的辉瑞Paxlovid最近深陷复阳危机。4月底以来，这款于去年12月批准紧急上市的第二款抗击新冠口服药，却接连传出新冠患者服用后复阳的问题。这些患者服用5天疗程后病情好转，并通过快速抗原检测阴性，然而几天后新冠症状复发，且又会检测出阳性。这种复阳从四月初开始，至少已有将近三十多例服用该药后复发的病例研究与报告,被公之于众。5月3日，辉瑞公司首席执行官 Albert Bourla 在接受彭博社采访时表示：“吃完一个疗程五天的Paxlovid后，如果新冠症状出现复阳或者新的症状，我们认为应该再给患者第二个五天疗程用药。”但FDA似乎对这款药物最近出现的一系列问题，失去了耐心。5月5日，FDA药品评估和研究主管John Farley就此回应称：目前没有数据支持、也不能证明两个五天疗程就能解决复阳问题。而在此之前，美国国家卫生研究院下属的国家过敏和传染病研究所临床研究副主任克里福德称，他们已经与美国疾病控制和预防中心合作，拟对辉瑞新冠口服药出现的复阳问题，进行紧急优先研究，搞清楚Paxlovid 5天疗程后病毒反弹的频率；找出谁是有复发风险的患者；是否可以通过更长的治疗，比如双疗程来避免等问题。但关于这款紧急上市的新冠口服药的不利新闻还不止这些，稍早前，辉瑞在官网公布了关于这款药物新的临床研究结果：Paxlovid不能作为新冠预防用药。辉瑞口服药的复发以及“无法预防新冠”的新闻，对已在国内广泛应用的这款唯一的进口新冠口服药，引发了公众的广泛关注。辉瑞口服药的复发或者复阳会影响治疗效果吗？国内在治疗中出现过复阳的病例吗？不能作为“新冠预防用药”是什么意思？
辉瑞口服药复发现象可能是一个谜？复发后首例病人得到了治愈
辉瑞这款叫做克斯洛韦（Paxlovid）的新冠口服药物，于去年12月22日获得美国FDA紧急批准上市。一项研究显示，它能将新冠相关的住院和死亡风险减少近90%。该研究是针对出现新冠症状后三天内开始服用取得的结果，在出现症状后五天内服药也有类似的结果。新冠口服药被看作是对抗新冠病毒的新武器，并被世卫组织推荐为有感染重症风险的人使用。这款药物上市至今只有短短四个多月，目前在全球的使用量也仅在数百万剂左右。但从今年四月份开始，就陆续有外媒报道称，一些患者服用Paxlovid 5天疗程后病情好转，抗原检测后也是阴性。然而几天后，新冠症状复发，抗原检测再度阳性。波士顿布莱根妇女医院的神经学家迈克尔·查内斯博士发表了一篇预印论文，第一次在医学文献中描述了Paxlovid停用复阳的案例。病例是一位71岁的男性，在接种疫苗和加强针后，服用Paxlovid后很快就从COVID-19中恢复过来，但在第一次阳性测试后大约9天，症状复发，病毒水平激增。查内斯博士和他的同事对该男子的冠状病毒基因组进行了测序。测序结果表明，该患者感染的病毒并没有发生任何突变，在两次阳性过程中都是一样的，医生们认为这不是再次感染，而是复阳。他们也没有找到任何病毒的突变，以及抗药性的证据，他们还对该患者进行了另外21种呼吸道病原体检测，也一无所获。除了被正式收录入医学研究，在美国的社交媒体上，至少从4月13日起，已经有十多人曝光了自己停用Paxlovid后新冠复发的问题。这其中包括了澳大利亚等国家的病人。4月25日，查内斯博士在《NEJM期刊荟萃》（NEJM Journal Watch）发文，呼吁辉瑞公司发布更多关于这些复发病例的数据，包括参与者健康状况的信息。因为人们至今并不知道接受治疗后复阳的原因是什么？复阳后是否与治疗前一样具传染性？复阳者是否具备进行第二个五天的同等药物剂量的治疗等，均是需要回答的问题。复阳病例的大量出现，让FDA重新审视了Paxlovid的临床试验数据。事实上，在FDA披露的Paxlovid紧急使用授权文件中，的确记录了一小部分服药后病毒反弹的病例，主要出现在服药后的10到14天，但辉瑞方面并没有披露具体的复阳发生率。辉瑞其后发给媒体的一份解释中称，在安慰剂组和服用Paxlovid组的患者中都出现了服药后10到14天病毒载量更高的情况，但研究人员认为由于安慰剂也有相同的情况，因此患者病毒载量的增加与严重疾病和药物之间没有关联性。但这种推断其实是站不住脚的，安慰剂出现病毒载量的增加是正常的，毕竟安慰剂没有治疗作用，但治疗药物出现这种情况，却没有引起重视，当然是有一定的问题。哈佛流行病学家迈克尔·米纳（Michael Mina）在一系列推文中写道，“我非常担心反弹病例。”他说，当快速开始治疗导致免疫系统没有像其他方式那样激活时，就会发生这种情况。“这可能需要8天或10天的疗程，而不是5天。”
他推测有可能是药物并没有达到完全抑制病毒的作用，而只是使病毒暂时“假死”，在停药后使病毒再度复制发展，引起相关症状，这种情况带来的另一种风险就是，病毒有可能在药物作用的压力下，进一步加快突变的机率和风险。不过，服用辉瑞新冠口服药后复阳，并不代表着这款药物无效。查尼斯博士说，他不希望人们因为出现这种罕见情况，而对Paxlovid敬而远之，它已被证明在感染初期服用能有效预防重症与死亡。但CNN最近报道了一例复阳后获得救治的新闻称，一位叫做布莱克尼的妇人的在复阳后，出现了发高烧、心跳加速和“非常糟糕”的咳嗽。最终她来到了急诊室，这位妇人在推特上公布了自己去急诊室看病的经过：她的案子难倒了急诊医生，他们是第一次看到这种复发后的疾病。在进行各种检测，以确保她没有血栓或肺炎后，急诊医生开了一种名为沙丁胺醇的治疗肺部的吸入性药物与一种治疗继发性细菌炎症的抗生素。服用这些药物后，布莱克尼确实好转了。她现在已经基本康复了，尽管她的咳嗽一直持续着。目前，FDA给出的最新指导意见是：复阳后，需要戴口罩。
辉瑞“特效药”为何不能预防新冠病毒？
4月29日，辉瑞公司在官网公布了一项新的试验结果：Paxlovid不能作为新冠预防用药。这项关于Paxlovid的2/3期EPIC-PEP（新冠病毒暴露后预防研究）试验结果显示，在预防新冠病毒感染方面，该口服药的效果统计学意义不显著。这意味着，本次试验的首要目标，即验证Paxlovid能够有效减少暴露后的新冠病毒感染风险，并没有被实现。该研究纳入 2957 名成年受试对象（快速抗原检测结果阴性、没有临床症状），受试者都是有症状新冠患者的家属，并且在 96 小时内与患者发生过密切接触。受试对象按照 1:1:1 比例被随机分为三组：1、Paxlovid口服5天，随后安慰剂口服5天；2、Paxlovid口服10天；3、安慰剂口服10天。EPIC- PEP 2/3期结果显示，与安慰剂组相比，Paxlovid用于暴露后预防性使用，5天组和10天组预防成年人新冠感染风险分别降低32%和37%，但统计学结果并不显著。也就是说，Paxlovid不能降低家庭密切接触新冠病毒成年人的感染风险。Paxlovid这个暴露后预防的临床试验的结果，还是令人失望的，对于COVID-19这样一种高传染性短潜伏期的呼吸道传染病来说，暴露后预防的难度其实是很大的，目前最主要的预防方式仍然是勤洗手、戴口罩、保持社交距离以及疫苗接种。虽然这个试验并不影响它在治疗轻症上的有效性，但在辉瑞公布试验结果后，仍然引发股市下挫，以及市场的失望。甚至有不明真相的吃瓜群众，误认为它没有治疗作用。
国内新冠感染者服药后是否有复阳者？
2月11日，国家药监局附条件批准辉瑞公司新冠病毒治疗药物奈玛特韦片/利托那韦片组合包装（即Paxlovid）进口注册。国内仅用了50天，就将其批准进口，创造了史上最快的新冠药物的进口纪录。据相关专家解读，相关部门如此快速批准这款有效的治疗药物，显示国内在加快接种疫苗的情况下，把新冠特效药作为了一个重要的防疫措施。3月17日晚间，全国首批进口的2.12万盒Paxlovid经上海海关入境。首批进口药中的一万盒给了长春。剩余的一万盒Paxlovid则分发配送至广东、福建、江西、山东、浙江和广西等省份新冠救治临床一线。4月中旬，上药集团又进口了两万盒辉瑞新冠口服药，用于上海的新冠患者治疗。目前国内并没有患者出现服药后复阳的报告。但在使用中，还是引发了一些争议。据报道，某医院称在对20余例普通型和轻型患者服用了5天疗程的Paxlovid后，“病毒载量明显下降，出院时间可缩短至5-7天。”这家医院负责人称，除了将Paxlovid用于普通型及轻型患者外。该药物还可以为高风险岗位的医护人员提供预防保护，“我们还为8例疑似意外暴露的医护人员用了这个药，目前该8位医护人员均未被感染。”但这种超指南与说明书用药，则可能是一种误区。国内其他拿到药物的医院，也有类似的用于医护人员的预防感染。但4月底，辉瑞的试验结果表明，这款药物无法预防感染。Paxlovid的抗病毒原理是其主要成分（化合物PF-07321332）可以抑制病毒的蛋白酶活性，干扰病毒复制过程，从而达到抗病毒效果。所以，Paxlovid针对的是病毒本身，而不是增强人的免疫力。在体内没有新冠病毒的情况下服用，药物会被正常代谢清除；等病毒真的入侵人体了，也许之前摄入的药已经完全代谢，无法再起到任何抗病毒的作用。因此，Paxlovid无法预防，只能针对轻症治疗。而事实上，新冠口服药目前仍是一款紧急使用药物，它目前并未被授权用于严重或危重COVID-19住院患者的初始治疗，也未被授权用作新冠病毒的暴露前或暴露后预防（即不用作预防COVID-19）。而在国内的治疗实践中，卫健委在3月15日的第九版《诊疗方案》中，明确规定，不再允许给12-17岁的青少年服用辉瑞口服药Paxlovid。国内引入辉瑞新冠口服药的时间还不久，关于这款药物的副作用、复阳或者超指南用于医护人员预防等，都需要进一步观察。