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文/庄时利和 著名科普作家，凤凰网《肿瘤情报局》特约专家
核心提要：
1. 令人瞩目的OpenAI CEO阿尔特曼和不少硅谷新贵一样，被曝使用二甲双胍抗衰老。二甲双胍被批准作为治疗2型糖尿病的首选一线口服降糖药，其降糖机制比较复杂，目前尚未完全掌握。近年研究发现它能改善血脂代谢、减肥、减少心血管并发症发生几率等。2. 2014年英国卡迪夫大学的一项回顾性研究表明长期服用二甲双胍可显著延长2型糖尿病患者的寿命，他们有可能比非糖尿病患者活得更久。为证明其有效性，2018年，美国“使用二甲双胍靶向衰老”试验获FDA批准，其可能会彻底改变目前对抗衰老的研究方式，但因资金原因该试验至今未能进行。3. 目前的动物实验和临床试验都存在局限性并缺乏高质量证据，尚不清楚非糖尿病人能否从日常服用中受益，而药物副作用也给长期服用的非糖尿病人群带来隐患。现在尚未有“抗衰”药物能达到人们预期。对于普通人而言，不需过于关注个别研究以及盲从名人选择，而应当多参考WHO、国家卫生部门等的主流建议。硅谷正在流行一种新的“长寿”风潮，通过口服二甲双胍来让自己活得更久？3月9日，OpenAI的CEO，山姆·阿尔特曼（Sam Altman），称自己正在服用糖尿病药物二甲双胍来延缓衰老。这位科技新贵对于长寿研究的兴趣，可以追溯到八年前。他一直在寻找各种不同的延缓衰老药物，在《自然》杂志看到一篇小鼠在服用二甲双胍后细胞变得更有活力的研究后，他开始每天服用二甲双胍。为了活得更久，他还投资了1.8亿美元给 Retro Biosciences，这是一家用基因工程技术和血浆置换技术来让细胞年轻的初创公司，他们的目标是“将死亡延迟10年”。他和亚马逊创始人杰夫·贝佐斯(Jeff Bezos)、Meta CEO马克·扎克伯格(Mark Zuckerberg)以及推特创始人杰克·多西(Jack Dorsey)一样，都是投资那些致力于延长寿命疗法大生意的生物科技创业公司的亿万富翁。阿尔特曼并不是唯一希望通过二甲双胍帮助自己活得更久的人，许多硅谷的科技新贵将二甲双胍作为其抗衰老疗法的一部分，二甲双胍在硅谷科技圈中正在经历一场复兴——在没有糖尿病的人群中。硅谷45岁富豪、软件大亨Bryan Johnson也是二甲双胍的服用者。号称拥有37岁的心脏、28岁的皮肤以及18岁的肺。此外，他更是通过衰老干预手段，在7个月内将自己的表观遗传年龄降低了5.1岁，至于二甲双胍在其中发挥了多大作用暂不知道。据CNBC发表的一篇文章称，他们采访了十几位在科技行业工作的高管和投资者，几乎都将二甲双胍作为抗衰老药。有些人愿意公开谈论此事，而另一些人则宁愿保持匿名。这些服用了二甲双胍的硅谷非糖尿病人群都明白，二甲双胍延迟衰老的证据不足，但大都感觉良好，甚至感到“新陈代谢有所改善”，他们还没有遇到腹泻、恶心或者乳酸中毒等副作用症状。阿尔特曼并不打算永生，但他相信，二甲双胍的使用加上他对营养食品和锻炼的坚持，将有助于延缓严重健康问题的发生。但他的公开带货，再度让二甲双胍成为众所瞩目的“长寿神丹”。二甲双胍最初从一种叫山羊豆（Galega）的牧草中发现。1918 年，科学家首次从山羊豆中提取出胍类物质，并证明胍类可以降血糖，1929年爱尔兰科学家合成了高效低毒的二甲双胍。二甲双胍于1958年、1994年分别被英国、美国批准用于治疗2型糖尿病的首选一线口服降糖药。作为一个老牌降糖药，已经用了超过半个世纪，并且作为一个过了专利保护期、非常基础的用药，二甲双胍的价格也非常便宜，一瓶一百粒装的盐酸二甲双胍甚至几块钱就能买到。二甲双胍降糖的机制比较复杂，其实至今为止没有完全搞清楚，主要过程是抑制肝糖原的输出，促进外周组织（例如肌肉、脂肪和脏器）对于葡萄糖的摄取，这两种方式都是调节机体自身的代谢能力，而不是直接作用于胰岛刺激胰岛素分泌，可以减轻胰岛素抵抗，同时二甲双胍还能降低肠道对糖的吸收。二甲双胍在最近这几年的研究中不限于糖尿病的治疗，除了降血糖之外，越来越多的研究发现，二甲双胍还能改善血脂代谢、减肥、减少心血管并发症发生几率，甚至能够推迟衰老进程、延长寿命。这些作用的机制同样复杂，目前FDA仅仅批准二甲双胍用于治疗2型糖尿病，但是它也经常被标签外使用（used off-label）于糖尿病前期、PCOS（多囊卵巢综合征）、妊娠期糖尿病以及与抗精神病药物相关的体重增加等疾病。2013年，发表在《自然通讯》（Nature Communications）杂志上的一项研究显示，在中年时定时给予小剂量的二甲双胍，可以促进小鼠的健康，延长其寿命，然而更大剂量的二甲双胍则会缩短它们的寿命。另一项研究则称，二甲双胍能延长线虫57%的寿命，延长小鼠6%的寿命。![]()
至于二甲双胍对人的寿命是否有延长作用，目前主要的依据是2014年英国卡迪夫大学研究人员发表在《Diabetes, Obesity and Metabolism》（糖尿病、肥胖症和新陈代谢）杂志上的一项回顾性研究。在这项涉及18万人的回顾性研究中，其中约9万人是糖尿病患者，平均观察时间为2.8年。研究表明，长期服用二甲双胍可显著延长2型糖尿病患者的寿命，他们有可能比非糖尿病患者活得更久，而该种药物对非糖尿病患者的健康也有益处。目前为止，据统计，仅在世界权威杂志上已有近百篇论文阐述这款仅价值十几元人民币的普通药物，在相关条件下会延缓衰老。其中各种关于二甲双胍为何会抗衰老的原因，包括说明发现了延缓衰老机制的文章，也有十几篇，但均停留在纸面上。科学家们试图证明二甲双胍的有效性，2015年，美国纽约阿尔伯特•爱因斯坦医学院的科学家Nir Barzilai教授提出了一项雄心勃勃的临床试验计划，这项试验名为“使用二甲双胍靶向衰老”（Targeting Ageing with Metaformin，TAME）。该试验计划在3000名非糖尿病患者（65-79岁）中进行双盲实验，这项试验，旨在证实二甲双胍的抗衰老作用，找到对抗衰老的途径，即使最终试验证实二甲双胍并不起作用，这项试验也可能会彻底改变目前对抗衰老的研究方式。2018年，FDA最终批准了这项试验。这是目前唯一获得FDA批准的二甲双胍抗衰老临床试验。但可惜的是，批准至今，这项临床试验因资金的原因至今仍没能进行，并且即便启动试验，试验周期也长达6年，因此我们可能要十年之后才能知道结果。抗衰老是大多数人的心愿，但我们还是要讲清楚几个基本事实。对于健康人而言，二甲双胍被关注更多的原因在于它一些似乎神奇的效果，比如预防癌症、延长寿命等。这两个听起来就非常吸引人，但实际上，这些都缺乏高质量的证据。比如在延长寿命领域，动物实验表明它可以延长线虫、小鼠的寿命，但另外一些实验表明无法延长大鼠的寿命。就拿2013年发表在Nature Communication的研究来说，这项研究表明从“中年时期开始吃二甲双胍，可以改善雄性小鼠的健康以及延长其寿命”。而二甲双胍带来的获益，主要基于模拟对小鼠热量摄入的限制，比如改善身体机能、增加胰岛素敏感性以及降低低密度脂蛋白（LDL）和胆固醇水平，而在分子层面上，二甲双胍增强了抗氧化保护，从而减少了氧化损伤和慢性炎症。但是需要注意的一点是，研究人员同时发现，上述获益主要来自于低剂量喂食组，该组小鼠的日常饮食中二甲双胍添加量为0.1% w/w，而高剂量组（1% w/w）则对小鼠有害。上述动物实验都存在很大的局限性，而这一点同样出现在临床试验上。目前绝大多数关于二甲双胍的研究仅包括糖尿病（糖尿病前期）患者，因此我们并不清楚二甲双胍的这些潜在益处是否仅限于患有这些疾病的人，或者说没有糖尿病的人也能从日常服用中受益。对于任何一个药物来说，除了评估获益以外，还要评估风险。二甲双胍整体上来说是一个比较安全的药，但它仍然是作为处方药出售，而并不是非处方药。二甲双胍的副作用也是明确的。例如药物带来的消化问题如腹泻、呕吐和胀气，维生素B12 缺乏症，在长期服用二甲双胍的人中间更显著，约有30％缺乏维生素B12，带来虚弱、呼吸问题以及神经损伤，这些都是非糖尿病人群长期服用二甲双胍后的隐患。最后，所有药物的使用应当以各个国家诊疗指南为基准。网上有大量的个例描述和一些研究报道会吸引很多人的关注，但由于医学的复杂性，如何在浩如烟海的研究数据中准确归纳分析需要专业的训练。对于普通人而言，不需要过于关注个别研究，更不要盲从名人个人的选择，而应当多参考权威机构（比如WHO、各国卫生部门或者可靠医疗机构）的主流建议。事实上放眼过去，有大量名人“带货”的药，甚至是科学家自己去吃的，比较知名的一个例子是诺奖得主鲍林希望吃大量的维生素C以延长寿命，这些都引起了很大的轰动。但是直到现在，还没有一个“抗衰”药物能获得人们预期的效果。