消除麻疹风疹、预防乙脑：8月龄儿童可同时接种两种疫苗
麻疹、风疹、流行性乙型脑炎是在全球特别是亚洲国家广泛流行的疾病，也是疫苗可预防疾病，这三种疾病均对人群健康有重要影响。《柳叶刀-感染病学》（The Lancet Infectious Diseases ）近期刊登了由中国疾病预防控制中心研究员安志杰等进行的一项研究。研究表明，乙脑减毒活疫苗与麻疹风疹联合疫苗同时接种时，不会对麻疹和风疹的免疫效果产生影响；目前在中国8月龄开始接种麻疹和风疹成分疫苗的免疫程序可以产生很好的保护效力，有助于消除麻疹、风疹目标的实现。
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编辑介绍
John McConnell
《柳叶刀-感染病学》主编
他在东伦敦大学（University of East London）学习临床微生物学和寄生虫学，之后用6年时间在伦敦哈默史密斯医院（Hammersmith Hospital, London）的皇家研究生医学院（Royal Postgraduate Medical School）（现为伦敦帝国理工学院的一部分）研究与败血症相关的课题。他于1990年加入《柳叶刀》成为同行评议编辑，并之后于1996年成为《柳叶刀》网站的首位编辑。2001年， John 成为《柳叶刀-感染病学》（The Lancet Infectious Diseases ）的创刊主编。他是众多会议的组委会成员，也是 BBC, ITV, Channel 4, Sky News, Al Jazeera, CNBC, CNN和CCTV America的专家评论员。
编辑介绍
Sean Cleghorn
《柳叶刀-感染病学》高级编辑
他曾在杜伦大学（Durham University）学习动物学，之后在英格兰东北部对蝴蝶进行了几个月的观察，并于2007年开始做医学期刊编辑。2011年他加入柳叶刀担任助理编辑，2016年开始在《柳叶刀-感染病学》（The Lancet Infectious Diseases ）担任高级编辑。
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许多国家已经或正在考虑为儿童接种预防日本脑炎病毒（流行性乙型脑炎，简称乙脑）的疫苗，但它可能会如何影响同时接种的其他疫苗的证据十分有限，特别是麻疹-风疹疫苗的免疫原性或安全性。
这项在中国进行的随机试验，比较了接种乙脑减毒活疫苗和麻疹-风疹疫苗的8个月龄婴儿与仅接种麻疹-风疹疫苗的8个月龄婴儿对麻疹-风疹疫苗的免疫效果。研究发现，两组之间的免疫效果没有显著差异，各组的不良事件发生情况类似。
这些发现说明，对于旨在消除麻疹、风疹并考虑引入乙脑疫苗进行常规接种的国家来说，推荐同时接种这两种疫苗是安全有效的。END
作者介绍
安志杰
研究员
中国疾病预防控制中心研究员，免疫规划中心疫苗评价室主任。毕业于哈尔滨医科大学，参加中国现场流行病学培训项目（CFETP），公共卫生硕士学位。作为美国汉弗莱项目访问学者在艾默瑞大学、美国疾病预防控制中心研修。曾在世界卫生组织驻华代表处工作，多次参加公共卫生援外行动。长期从事免疫规划工作、疫苗可预防疾病的监测和突发公共卫生事件的处置、疫苗免疫策略研究、疫苗使用指南的制定和疫苗上市后评价等工作。承担多项国际组织合作课题和重大专项课题，近年来发表学术文章70余篇，其中SIC文章20余篇。
作者专访
Q. 请您介绍一下本研究主要想解决的问题。
我们想通过本研究来确定乙脑减毒活疫苗是否会干扰麻疹-风疹联合减毒活疫苗的免疫应答，在考虑消除麻疹风疹的目标时，中国推荐8月龄接种麻疹-风疹联合疫苗是否足够有效。
麻疹和风疹是严重影响儿童健康的传染性疾病，前者是在疫苗前时代导致儿童死亡的主要原因，后者可引起先天性风疹综合征，导致胎儿畸形和新生儿出生缺陷的发生。因此，全球各地区均已提出通过预防接种实现消除麻疹的目标，一些地区还提出了消除风疹的目标。由于麻疹病毒的传染性非常强，通常需要95%的人群免疫力才能阻断疾病传播，因此要求麻疹疫苗需要具备很高的保护效果及很高的疫苗接种率。因此，任何可能影响疫苗效力的因素，都需要密切关注。麻疹和风疹成分疫苗均为减毒活疫苗，一般有两个潜在的影响因素需要关注：（1）当与其他减毒活疫苗同时接种时，是否会对其免疫原性产生负面影响；（2）婴儿出生时从母亲获得的抗体会影响许多疫苗的免疫应答，在什么月龄之后开始接种程序，可使母传抗体对疫苗免疫的影响减低到最小。
流行性乙型脑炎（国际上通常称为日本脑炎，后文简称乙脑）是由蚊子传播的疾病，在包括中国在内的亚洲国家广泛流行，可导致严重的神经系统后遗症。乙脑可以通过接种疫苗来有效预防。
自2008年起，中国的国家免疫规划项目推荐麻疹、风疹、乙脑成分疫苗接种的起始月龄均为8月龄婴儿，使用麻疹-风疹联合减毒活疫苗和乙脑减毒活疫苗。但这两种疫苗同时接种时是否会产生相互影响的研究十分有限。2009年，世界卫生组织发布的麻疹疫苗立场文件中声明，考虑到现有的研究证据十分有限，鼓励开展更多的科学研究对此问题进行确证。此外，世界各国开始接种麻疹成分疫苗的年龄多在12月龄左右，在一些麻疹流行严重的国家，为了及时保护小月龄婴儿，将接种程序提前到9月龄。中国在8月龄开始接种麻疹、风疹成分疫苗是全世界最早的接种程序。2017年世界卫生组织更新的麻疹疫苗立场文件中声明，建议各国将9月龄前接种的麻疹成分疫苗视为补充剂次（不作为有效第一剂麻疹疫苗接种），除非国家有研究证据表明在9月龄前接种有高水平的血清阳转率。
综上所述本研究解决了两个主要问题：一个是乙脑减毒活疫苗与麻疹-风疹联合疫苗同时接种时，不会对麻疹和风疹的免疫效果产生影响；另一个是目前在中国8月龄开始接种麻疹和风疹成分疫苗的免疫程序可以产生很好的保护效力，有助于消除麻疹、风疹目标的实现。
Q. 为了解决以上提出的问题，团队在研究中做了怎样的工作？
为了回答上述问题，我们在中国河北和浙江两个省共选择8个县区开展了多中心、随机化、开放式、非劣效临床试验，来研究乙脑减毒活疫苗与麻疹-风疹联合减毒活疫苗这两种疫苗在8月龄婴儿中同时接种时，是否对后者的有效性和安全性有影响。
经过监护人知情同意后，我们共纳入了1093名婴儿，婴儿月龄严格控制在满8月龄至8月龄+2周之间（aged from 8 months to 8 months and 2 weeks），随机分为两个疫苗接种组：一组同时、不同部位接种麻疹-风疹联合减毒活疫苗和乙脑减毒活疫苗，另外一组仅接种麻疹-风疹联合减毒活疫苗。两组均在接种疫苗前采集第一份基线血标本，并在接种后收集婴儿的接种后副反应发生情况，接种6周后采集第二份血标本。通过定量ELISA实验方法检测两组接种前后血标本的麻疹IgG抗体和风疹IgG抗体，分别计算两组免前、免后抗体阳性率、阳转率，并对阳转率在两组间进行非劣效比较。对单独接种麻疹-风疹联合减毒活疫苗组的婴儿，在采集第二份血标本后接种乙脑减毒活疫苗，确保其按照国家免疫规划程序完成所有规定的疫苗接种。
感谢参与现场工作的调查人员、研究人员的努力工作，感谢知情同意允许婴儿参与本研究的儿童家长配合，本研究结束后失访率仅为7%，保证了现场研究的质量。
Q. 请您介绍一下本研究的主要结果。
我们发现乙脑减毒活疫苗与麻疹-风疹联合减毒活疫苗同时接种没有对疫苗的有效性和安全性产生影响，而且8月龄接种麻疹-风疹疫苗产生了很好的免疫效果。
研究结果显示，两组均达到了极高的血清阳转率。麻疹IgG在两种疫苗同时接种组和单独接种组的阳转率为98%和99%，风疹IgG在两种疫苗同时接种组和单独接种组的阳转率为94%和93%，经非劣效统计检验均无显著性差异。两组接种后的抗体滴度也均达到了较高水平，且无统计学差异。两组婴儿在疫苗接种后均未发生严重的不良反应，局部反应、全身反应的发生率在两组之间无统计学差异。
特别值得一提的是，婴儿在8月龄接种疫苗前的麻疹和风疹IgG抗体阳性率已经降低至非常低的水平，麻疹为0.7%，风疹为1.0%。这也进一步解释了为什么与国际上其他早期的研究结果相比，我们的研究显示婴儿在8月龄接种麻疹成分疫苗可以产生极高的血清阳转率。
根据上述研究结果，我们认为8月龄婴儿同时接种麻疹-风疹联合减毒活疫苗和乙脑减毒活疫苗可产生良好的血清阳转率，两种疫苗同时接种安全、有效。
Q. 本研究成果对中国的医生有什么重要意义？
本研究结果将有助于中国的公共卫生专业人员、临床医生、疫苗接种医生、政策制定者进一步坚定信心，推荐在8月龄同时接种麻疹-风疹成分疫苗和乙脑减毒活疫苗是安全、有效的。
在中国，每名儿童需要接种的疫苗有十几种，需要接种二十多剂次，如果家长带儿童去疫苗接种门诊时一次可以接种两种以上疫苗，将大大降低家长的误工时间成本。同时接种疫苗可以减少儿童访问医疗机构的次数，降低接种门诊的工作量和接种医生的工作强度，进而有助于提高接种服务质量。此外，一次访问接种多种疫苗，还是提高儿童疫苗接种率的一个有效措施，特别是对医疗服务水平相对不足的地区，例如偏远地区的儿童。本研究进一步鼓励中国的接种医生放心的同时接种这两种疫苗。
此外，本研究再次证明我国儿童在8月龄接种含麻疹成分疫苗可以产生很好的免疫保护。考虑到我国尚未实现消除麻疹的目标，监测数据也显示目前我国麻疹病例中1岁以下婴儿发病占有较大比例，婴儿在8月龄母传抗体已经降低至很低水平，成为麻疹的易感者。因此接种医生在婴儿满8月龄时及时给儿童接种含麻疹成分疫苗十分必要。
Q. 本研究成果对全球的决策者和医生来说有什么重要意义？
本研究将有助于其他国家的政策制定者和医生在考虑将乙脑减毒活疫苗纳入其国家免疫项目的时候，无需担心对消除麻疹和风疹的影响；在麻疹流行对婴儿影响仍比较严重的国家，考虑及时尽早推荐接种麻疹成分疫苗的价值。
麻疹、风疹、流行性乙型脑炎（日本脑炎）是在全球广泛流行的疾病，也是疫苗可预防疾病，特别是在亚洲国家，这三种疾病均对人群健康有重要影响，考虑如何将这三种疫苗纳入国家免疫规划项目，是各国决策者都十分关心的内容。目前全球所有国家均已经将麻疹疫苗纳入政府免疫项目，风疹和乙脑两种疾病在各地区的流行情况和疾病控制目标不同，各国的疫苗接种政策也各不相同。
本研究所使用的SA 14-14-2株乙脑减毒活疫苗是由中国生产，并经过世界卫生组织预认证的疫苗产品，目前已经在中国和其他乙脑流行的国家如韩国、印度、尼泊尔等广泛使用超过10亿剂次。本研究将有力的支持相关国家在考虑将乙脑减毒活疫苗纳入国家免疫规划时，可与其现有麻疹成分疫苗的免疫程序相协调，采取两种疫苗同时接种的方式，优化疫苗接种程序，提高新疫苗纳入国家免疫项目的实施效率。
随着越来越多的国家设立了“消除风疹和先天性风疹综合征”的疾病控制目标，风疹成分疫苗大多以麻疹-风疹联合疫苗的方式纳入国家免疫项目，这些国家如果同时也是乙脑流行国家，政策制定者同时面对这三种疾病的挑战，考虑将麻疹-风疹联合疫苗和乙脑减毒活疫苗同时接种的免疫策略纳入本国免疫项目时，本研究将提供重要的循证依据。
此外，在麻疹仍有流行的国家，尤其当婴儿受到影响较为严重的地区，本研究进一步支持为这些地区的儿童在满8月龄以后尽早、及时接种第一剂含麻疹成分疫苗。END
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