柳叶刀：接种HPV疫苗可有效降低HPV感染和宫颈癌前病变

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《柳叶刀》最近发表关于HPV疫苗的最新研究。研究指出，在针对高收入国家6000万受试者的Meta分析中发现，仅对女孩接种HPV疫苗8-9年后，HPV感染、肛门生殖器疣及宫颈癌前病变（CIN2+）显著减少。该研究强调了解决影响HPV疫苗接种的财政、供给以及实施因素的重要性；如果决策得当，HPV疫苗将成为21世纪癌症预防的标志性项目。

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《柳叶刀》（The Lancet）最近发表关于HPV疫苗的最新研究，该研究首次在多个国家就HPV疫苗接种对宫颈癌前病变（CIN2+）人群的影响进行了综合评估，分析了不同年龄人群接种疫苗的受益程度以及在实现高疫苗接种覆盖率的国家中存在的大量群体效应。本研究为HPV疫苗在真实世界中的作用提供了有力证据，提示接种HPV疫苗可以减少HPV感染，降低宫颈癌前病变，从而预防宫颈癌。该结果也为全球各国及WHO 决策提供支持，与WHO对多年龄段而非单一年龄段开展疫苗接种的修改意见一致。

HPV疫苗于2007年首次获得许可，此后被99个国家和地区[1]采用。本研究早期曾对接种HPV疫苗4年后的数据进行meta分析，结果显示，宫颈癌和生殖器疣的主要诱因HPV16和HPV18感染在女性人群中显著减少；同时，由于群体效应的作用，这两种类型的HPV感染在男孩和年长女性群体中的发生率也明显降低。然而，由于疫苗接种时间太短，这一meta分析未能评估HPV疫苗对CIN2+子宫颈癌前病变的影响。

此外，许多国家在该论文发表后出台HPV疫苗接种计划；WHO也于2016年更新HPV疫苗接种指南，建议对9-14岁的女孩开展接种。

该团队2015年发表的综述包含了18项研究。为更新数据，该团队进一步收集了2014年2月至2018年10月发表的47项研究，对比了人群接种疫苗前后的HPV终点发生频率，如HPV感染、肛门生殖器疣以及组织学确诊的CIN2+等。该研究累计纳入14个高收入国家的65项研究，其中HPV 感染研究23项、肛门生殖器疣研究29项、CIN2+研究13项，累计时长8年，研究对象超过6000万人。

该研究发现70%的宫颈癌由HPV16和HPV18诱发，而接种HPV疫苗可显著减少这两类HPV感染。如接种疫苗后，13-19岁女孩的HPV16和HPV18感染率可在8年内减少83%，20-24岁女性可在8年内减少66%。其他三种HPV亚型的感染率也可总体减少54%，在13-19岁女孩中分别减少31、33和45例。[2]

肛门生殖器疣确诊率也显著降低。该研究发现，接种疫苗后5-8年内15-19岁女孩的肛门生殖器疣确诊率下降67％，20-24岁女性下降54％，25-29岁女性下降31％，15-19岁男孩下降48％，20-24岁男性下降32％。

疫苗接种后5-9年内CIN2 +显著减少。该研究发现，在15-19岁接受筛查的女孩中CIN2 +减少51％，在20-24岁接受筛查的女性中减少31％。

结果显示，接种年龄队列越多、覆盖率越高，HPV疫苗的效果和群体效应越显著。在接种年龄队列多、覆盖率高的国家中，接种疫苗后5-8年内15-19岁女孩和男孩的肛门生殖器疣确诊率分别下降88%和86%；而在单一年龄接种或覆盖率低的国家中，女孩和男孩的肛门生殖器疣确诊率仅分别下降44%和1%。同时，在接种年龄队列多、覆盖率高的国家中15-19岁女孩的CIN2+减少57%，而在单一年龄接种或覆盖率低的国家中CIN2+没有变化。

魁北克-拉瓦尔大学研究中心（CHU de Quebec-Laval University Research Center）的Mélanie Drolet说：“我们的研究结果为HPV疫苗在真实世界中的作用提供了有力证据，即HPV疫苗可以通过减少HPV感染预防宫颈癌和宫颈癌前病变的发生。研究发现，接种的年龄越多、覆盖率越高，产生的直接作用越强，群体效应也越大。这为WHO修订HPV疫苗接种指南提供了依据，建议各国对9-14岁而不只是单一年龄的女孩进行接种。”[3]

加拿大拉瓦尔大学（Laval University Canada）的Marc Brisson教授说：“HPV疫苗的接种趋势正在迅速变化。最近一些国家将接种次数由3次降为2次，并模糊了疫苗的性别限制，采用了更高价的疫苗种类。面对这种情况，进一步监测这些变化的人群影响以及量化HPV疫苗在中低收入国家的效果就显得十分重要。我们相信，WHO会基于我们的研究结果要求更多国家提高HPV疫苗覆盖率，为全面消除宫颈癌做准备。”[3]

作者提到了一些局限性：该研究属于生态学研究，无法判断接种HPV疫苗和三个关键终点之间的因果关系。但作者认为，HPV终点发生减少在很大程度上得益于HPV疫苗，理由在于：接种年龄越多、覆盖率越高的国家，HPV终点减少越显著；接种疫苗后随访的时间越长，HPV终点减少越多；针对各国、各HPV终点的研究结果一致。此外，该研究无法区分不同实施情况的特定效果（如疫苗种类和接种年龄数量的差别等）。

中低收入国家（LMICs）研究数据不足，且其疾病负担远高于高收入国家，因此本研究结果在中低收入国家的适用性尚不明确。目前至少有115个国家和地区[1]将HPV疫苗纳入免疫计划，预计到2021年将有40个中低收入国家开展HPV疫苗接种。

来自美国PATH的Silvia de Sanjose教授在评论中指出，目前各国，尤其是中低收入国家，面临着如疫苗成本高、竞争预算优先、疫苗供给不足、缺乏疫苗重视以及疫苗犹豫等挑战，该研究结果将对全球疫苗接种计划产生重要影响。

她说：“Drolet团队可以帮助政策制定者聚焦优先领域。具体来说，政策制定者可以基于疫苗效果和可持续性调整接种性别、年龄、次数以成年人覆盖程度等内容。为了全面消除宫颈癌，各国可以根据该研究结果修订HPV疫苗接种策略。考虑到接种的年龄越小需要的疫苗剂量就越少，确定最佳的接种年龄对控制疫苗成本、促进疫苗实施至关重要。该研究强调了解决影响HPV疫苗接种的财政、供给以及实施因素的重要性；如果决策得当，HPV疫苗将成为21世纪癌症预防的标志性项目。”END

参考资料 （上下滑动查看）

[1] 接种HPV疫苗的国家数量正在迅速增加。一些国家也开展了试点项目或正在准备实施HPV疫苗接种。这篇《柳叶刀》论文称目前有99个国家和地区开展HPV疫苗接种，而评论文章称有115个。这两种说法的区别在于，《柳叶刀》论文只统计了已开展HPV疫苗接种的国家和地区，而评论文章纳入了开展试点项目或正在准备实施HPV疫苗接种的国家和地区。

[2] 由于纳入的研究多采用相对风险汇报结果，Meta分析只能得到相对风险值，而非绝对风险值。鉴于肛门生殖器疣和CIN2 +发病率因国家、年龄而异，如果不进行重新计算，Meta分析不可能得到合并后的绝对风险。但是为了分析特定国家各年龄段的绝对减少值，该研究作者在计算疫苗接种前HPV终点的发病/患病率时采用了相对减少量估算方法。

[3] 直接引用于作者，未在原文中找到相应描述。

This study was funded by WHO, a Fonds de recherche du Québec – Santé research scholars award, and a foundation scheme grant from the Canadian Institutes of Health Research. It was conducted by researchers from the CHU de Québec Research Center, Laval University, Canada and 45 institutions across Europe, North America, and Australia.

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题图：2019 The Washington Post/Getty Images

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