COVID-19相关的肝损伤：诊治与挑战

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《柳叶刀-胃肠病学和肝脏病学》（The Lancet Gastroenterology & Hepatology）于3月4日在线发表国家感染病临床研究中心王福生院士团队的评论。文中讨论肝脏功能受SARS-CoV-2感染的情况，并分享COVID-19相关肝损伤的诊治与挑战。

2019年12月，中国武汉爆发了一种威胁全球人类健康的新型冠状病毒（也称严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2），之前为2019-nCoV）。截止2020年3月1日，据世界卫生组织报告全球确诊的2019冠状病毒病（COVID-19）病例已达87,137例，主要爆发地为中国武汉。尽管COVID-19患者呈急性发作并且可自愈，但这种疾病也可致命，死亡率约为3%[1]。病情严重的患者可因大量肺泡损伤和进行性呼吸衰竭死亡[2]。
SARS-CoV-2与SARS-CoV的基因组序列相似度为82%，与中东呼吸综合征冠状病毒(MERS-CoV)的基因组序列同源性为50%，这三种冠状病毒均可引起严重的呼吸系统疾病。据报道，60%以上的SARS患者存在肝功能损害[3]，而MERS-CoV感染的患者也被报道存在肝功能损害[4]。
目前为止，至少有7个相对大规模的病例研究报告了COVID-19感染患者的临床特征[1,5-10]。结合解放军总医院第五医学中心的现有病例和数据，我们将在本文中讨论肝脏功能受新冠病毒感染的情况。数据表明，2%-11%的COVID-19患者具有肝脏基础疾病，14%-53%的进展期COVID-19患者丙氨酸转氨酶（ALT）和天冬氨酸转氨酶（AST）水平升高【见表】。严重COVID-19患者的肝功异常发生率更高。Huang等[5]在《柳叶刀》杂志上报道了在重症监护室（ICU）中接受治疗的13名COVID-19患者，其中8名患者（占比62%）AST升高，在28名不需要ICU监护治疗的对照组患者中，仅有7名患者（占比25%）AST升高。此外，另一项大样本队列研究报告了来自31个省/市/自治区552家医院的1099名COVID-19患者，其中重症患者的转氨酶水平也高于非重症患者[1]。在另一项研究中，8名亚临床期COVID-19患者（即临床症状出现之前）AST升高的发生率明显低于诊断明显的临床期患者[8]。因此，严重COVID-19患者的肝损伤较轻症患者更为普遍。

表 新冠肺炎患者肝脏具有肝脏基础疾病和肝功能损伤情况

冠状病毒感染者肝损害的直接原因可能是病毒感染了肝脏细胞。约2%-10%的COVID-19患者出现腹泻症状，在其粪便和血液样本中检测到SARS-CoV-2的核酸[11]，这一发现提示病毒可能通过消化道或血液循环侵袭肝脏。SARS-CoV-2和SARS-CoV均通过与血管紧张素转换酶2（ACE2）受体结合进入靶细胞[7]，复制后感染上呼吸道和肺组织细胞，随后患者开始出现临床症状和体征。在SARS患者的病理学研究证实了病毒存在于肝组织中，但由于病毒滴度相对较低，并未检测到病毒包涵体[3]。此外，MERS患者的肝组织中未检测到病毒颗粒[4]。现有的COVID-19病例研究尚未报道谷氨酰转肽酶（Gamma-glutamyltransferase, GGT），它是一种诊断胆管细胞损伤的生物标志物，我中心研究发现56例COVID-19患者住院期间有30例（54％）出现GGT升高（未发表）。此外，56例患者中有1例（1.8%）在住院期间碱性磷酸酶（alkaline phosphatase, ALP）水平升高。一项初步研究（未经同行评审）表明，ACE2在胆管细胞上高表达[12]，这提示SARS-CoV-2可能直接与ACE2阳性的胆管细胞结合，从而导致肝功能失调。然而，我中心对一例COVID-19死亡患者肝组织的病理分析结果显示，其肝脏中并未发现病毒包涵体[13]。

肝损伤也可能是药物的肝脏毒性所致，这解释了不同队列研究中肝脏损伤的发生率存在的较大差异。此外，免疫介导的炎症，如细胞因子风暴和肺炎相关的缺氧，也可能导致COVID-19危重患者的肝损伤，甚至发展成肝衰竭。
轻度COVID-19患者的肝损伤通常是可逆的，无需任何特殊治疗即可自愈。当出现严重的肝损伤时，我们会给这些病人服用保肝药物。
慢性肝脏疾病已成为全球主要疾病负担之一。在中国约有三亿人患有肝脏疾病，如慢性病毒性肝炎、非酒精性脂肪肝、酒精肝等。由于患病人数众多，COVID-19感染对肝脏情况的潜在影响需要得到仔细研究。然而，在COVID-19的研究中，并未对患者的基础肝脏疾病状况进行仔细评估，也未研究基础肝脏疾病与COVID-19疾病进程之间的关系。对于COVID-19患者而言，免疫系统功能障碍，诸如低淋巴血症、CD4 T细胞数量降低、细胞因子水平异常（包括细胞因子风暴）等是很常见的症状，这些指标可能与疾病严重程度及患者死亡率密切相关。对处于免疫耐受期或长期接受核苷类似物治疗的慢乙肝患者，感染SARS-Cov-2后病毒持续复制与肝脏损伤之间的关系有待进一步研究。在同时患有自身免疫性肝病和COVID-19的患者中，使用糖皮质激素对疾病进程的影响仍不明确。鉴于ACE2受体在胆管细胞上也有表达，感染SARS-CoV-2是否会加剧原发性胆汁性胆管炎患者的胆汁郁积，或导致患者ALP及GGT增高等，都需要医生予以关注。此外，由于患有肝硬化或肝癌的患者免疫功能低下，他们可能对SARS-CoV-2更加易感。感染COVID-19对这些患者原发肝脏疾病的严重性、死亡率及并发症（继发感染、肝性脑病、上消化道出血、肝衰竭等）的影响还需要在更大的临床研究队列展开研究。
患有晚期肝脏疾病，特别是年长且存在其他合并症的患者，他们的免疫功能愈发低下。这些存在基础病的患者在感染COVID-19后需要密集监测临床指标，或针对患者情况制定个性化治疗方案。后续研究中需要对COVID-19感染导致肝脏损伤的原因，及肝脏相关基础疾病对COVID-19治疗效果及临床转归的影响多加关注。END

作者声明没有任何利益冲突

张超，石磊，*王福生

[e-mail]

中国人民解放军总医院第五医学中心，感染性疾病诊疗与研究中心，国家感染病临床研究中心，北京 100039，中国

参考文献（上下滑动查看）

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5.Huang C, Wang Y, Li X, et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet 2020; 395: 497–506.

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11.Yeo C, Kaushal S, Yeo D. Enteric involvement of coronaviruses: is faecal–oral transmission of SARS-CoV-2 possible? Lancet Gastroenterol Hepatol 2020; published online Feb 19. DOI:10.1016/S2468-1253(20)30048-0.

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13.Xu Z, Shi L, Wang Y, et al. Pathological findings of COVID-19 associated with acute respiratory distress syndrome. Lancet Respir Med 2020; published online Feb 18. DOI:10.1016/S2213-2600(20)30076-X.

*中文翻译仅供参考，一切内容以英文原文为准。

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