HIV与淋巴瘤：从一筹莫展到找到治疗之法
从艾滋病毒流行的早期开始，血液恶性肿瘤就一直是该病毒引起的疾病的一个明确特征。《柳叶刀-艾滋病》（The Lancet HIV） 和《柳叶刀-血液病学》（The Lancet Haematology）联合发布“艾滋病相关血液学恶性肿瘤”专辑，该专辑包含血液学癌症的研究，为如何治愈艾滋病毒提供了见解。8月13日，柳叶刀针对该专辑举办网络研讨会。《柳叶刀-艾滋病》（The Lancet HIV）主编Peter Hayward与专辑作者共同介绍和探讨了与艾滋病相关的恶性血液肿瘤话题。
”自从1982年第一份活检报告证实了生活在美国加利福尼亚州洛杉矶和橘子郡的既往健康同性恋男性中的卡波西肉瘤以来，癌症和HIV之间就有着千丝万缕的联系[1]。这些病例一度让人们对后期正式定义为艾滋病（AIDS）的疾病颇为担忧。报告推测说：“目前存在一个与此项报道的观察结果相一致的假设，那就是病原体正通过性途径在同性恋男性中传播。一些尚未确定的病原体可能导致细胞获得性免疫缺陷，而这似乎正是同性恋男性罹患KS（卡波西肉瘤）和/或PCP（卡氏肺孢子虫肺炎）的原因。”HIV的发现证实了这一病原体的存在。基于目前已知的免疫缺陷与癌症之间的关联，以及致癌病毒与癌症之间的关联，人类疱疹病毒8型（也称卡波西肉瘤相关疱疹病毒）的发现揭开了卡波西肉瘤神秘暴发的谜团[2]。
非霍奇金淋巴瘤是人类发现的第二种与HIV相关的癌症，不久它便和宫颈癌一起，被纳入了疾病控制中心对AIDS的定义之中。随后，人们发现多种与AIDS 不相关的癌症在HIV携带者中发病率增加，包括霍奇金淋巴瘤。非霍奇金淋巴瘤的病因有很多，包括B细胞失调、免疫监视抑制、致癌病毒以及HIV本身可能的直接影响。值得庆幸的是，由于使用了多药抗逆转录病毒疗法（ART），AIDS对相关癌症发病率的影响虽然没有完全消除，但已经明显降低。但由于现在HIV携带者的预期寿命已和普通人无异，HIV携带者仍然处于高风险之中。一项估计结果显示，HIV携带者在一生中罹患非霍奇金淋巴瘤的风险为4%[3]。
在HIV感染早期，经确诊的HIV携带者在感染后发展为AIDS的中位年限为8年。免疫系统遭到无情的破坏，从而引发多种机会性感染和癌症发展。AIDS相关癌症患者的临床表现不佳有几个原因，例如，他们原本就虚弱的身体难以承受高强度的化疗，而化疗期间持续存在的机会性感染风险同样令人望而生畏；缺乏强大的免疫监视甚至会增加淋巴瘤等可治愈癌症复发的风险。此外，明显缩短的期望寿命也大大降低了积极治疗癌症的益处。对于淋巴瘤，一项随机试验将减量化疗作为治疗标准[4]。
随着ART的出现，这种情况发生了变化。最值得注意的是，HIV携带者的正常期望寿命和最先进的医疗技术使得癌症成为令人关注的公共卫生问题。许多淋巴瘤患者已经在ART治疗，他们只有一些远期的机会性感染史，有的甚至完全没有机会性感染史。多个临床试验建立了全剂量、具有根治性目的的化疗方案，治疗过程安全，且结局稳健。然而，几十年来，这种治疗模式始终为人所质疑，因为对HIV携带者的偏见在社会大众和医学界中根深蒂固。除了合并淋巴瘤的患者以及合并非霍奇金淋巴瘤的未确诊HIV患者外，既往研究已经将全剂量治疗作为治疗标准。然而，即使在这种情况下，ART治疗和减量化疗通常可以在非霍奇金淋巴瘤治疗的第二疗程实现快速的部分免疫重建，并且能够在大多数情况下实施全剂量、根除疾病、拯救生命的治疗。
在《柳叶刀-艾滋病》（The Lancet HIV） 和《柳叶刀-血液病学》（The Lancet Haematology）的联合专辑中，学者展示了HIV相关淋巴瘤的一些最新进展和研究领域。Kimani及其同事[5]报告了HIV相关恶性肿瘤的流行病学进展。其中一个关键因素指向了高收入国家与中低收入国家之间的差距。特别是在低收入国家，由于广泛的社会经济因素，HIV相关恶性肿瘤的护理仍然严重不足。
Re及其同事[6]提供了有关HIV感染者血液恶性肿瘤治疗方案的概况。淋巴瘤亚型在ART治疗中发生了变化。目前的研究对一些不太常见的亚型关注较少，值得进一步探究。例如，一项于2020年5月发表的前瞻性研究纳入了15名浆母细胞性淋巴瘤患者，并报告EPOCH（依托泊苷、泼尼松、长春新碱、环磷酰胺和阿霉素）治疗后的无事件生存率为70％[7]。Re及其同事们[6]还谈到了预防感染以及癌症导向疗法和ART治疗之间的相互作用。他们再次强调了在资源有限的环境中的治疗不足。最后，作者主张适当地在一般性癌症临床试验中纳入HIV合并恶性肿瘤患者，这一观点也得到了美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology）和美国国立卫生研究院（US National Institutes of Health）的支持[8]。
Rust及其同事[9]描述了免疫治疗的进展。我们已经全面进入了一个可以利用HIV感染者固有免疫系统对抗癌症的时代。这些疗法包括具有数十年经验的药物，例如针对B细胞特异性抗原的单克隆抗体和免疫调节酰亚胺药物，以及免疫检查点抑制剂和细胞疗法。前者在基线CD4计数良好的患者中显示出初步的安全性和有效性，并且只存在罕见的HIV患者特有的安全问题，例如免疫重建综合症。在细胞疗法方面，如嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）等疗法正在HIV感染者中开展研究，尽管具有讽刺意味的是，这项技术最初就是针对HIV开发的。
最后，Ambinder及其同事[10]研究了复发性和难治性淋巴瘤患者的造血干细胞移植问题。随着全剂量一线化疗成为治疗标准，一线以外的治疗问题显得尤为突出。突破性的单中心研究已经证明了自体干细胞移植的可行性，而多中心研究也证实了在高度专业化的HIV护理中心之外更广泛的适用性。小系列研究显示，异体移植时毒性并未增加。这些移植研究仍在继续探索使用各种技术治愈HIV的问题，例如天然对HIV存在抵抗的捐赠者、通过干细胞操纵介导的基因治疗以及可以减少HIV潜伏库的完全嵌合体。
总之，在高收入国家，HIV相关血液系统恶性肿瘤的流行病学已经发生了显著变化。数十年来的研究已经提供了广泛的治疗方法，包括那些需要大剂量治疗和干细胞支持的治疗方法。当前的研究领域包含了一些不太常见的淋巴瘤亚型，同时也关注了免疫疗法的适用性（包括细胞方法）和HIV治愈策略。但是低收入患者所面临的治疗差距仍然是一项令人痛苦的问题。END
作者介绍
Ariela Noy
noya@mskcc.org
Memorial Sloan Kettering Cancer Center and Weill Cornell Medical College, New York, NY 10028, USA
AN reports personal fees from Janssen and Morphosys, grants and personal fees from Pharmacyclics, and grants from Rafael, outside the submitted work. In addition, AN has a patent pending for devimistat for burkitt lymphoma.
参考文献
1.Centers for Disease Control A cluster of Kaposi's sarcoma and pneumocystis carinii pneumonia among homosexual male residents of Los Angeles and Orange counties, California. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 1982; 31: 305-307
2.Chang Y Cesarman E Pessin MS et al. Identification of herpesvirus-like DNA sequences in AIDS-associated Kaposi's sarcoma. Science. 1994; 266: 1865-1869
3.Silverberg MJ Lau B Achenbach CJ et al. Cumulative incidence of cancer among persons with HIV in North America: a cohort study. Ann Intern Med. 2015; 163: 507-518
4.Straus DJ Huang j Testa ma Levine MA Kaplan LD Prognostic factors in the treatment of human immunodeficiency virus-associated non-Hodgkin's lymphoma: analysis of AIDS clinical trials group protocol 142—low-dose versus standard-dose m-BACOD plus granulocyte-macrophage colony-stimulating factor. National Institute of Allergy and Infectious Diseases. J Clin Oncol. 1998; 16: 3601-3606
5.Kimani SM Painschab MS Horner MJ et al. Epidemiology of haematological malignancies in people living with HIV. Lancet HIV. 2020; (published online Aug 10.) https://doi.org/10.1016/S2352-3018(20)30118-1
6.Re A Cattaneo C Montoto S Treatment management of haematological malignancies in people living with HIV. Lancet Haematol. 2020; (published online Aug 10.) https://doi.org/10.1016/S2352-3026(20)30115-0
7.Ramos JC Sparano JA Chadburn A et al. Impact of Myc in HIV-associated non-Hodgkin lymphomas treated with EPOCH, and outcomes with vorinostat (AMC075 trial). Blood. 2020; (published online May 19.) https://doi.org/10.1182/blood.2019003959
8.Uldrick TS Ison G Rudek MA et al. Modernizing clinical trial eligibility criteria: recommendations of the American Society of Clinical Oncology–Friends of Cancer Research HIV Working Group. J Clin Oncol. 2017; 35: 3774-3780
9.Rust BJ Kiem H-P Uldrick TS CAR T-cell therapy for cancer and HIV through novel approaches to HIV-associated haematological malignancies. Lancet Haematol. 2020; (published online Aug 10.) https://doi.org/10.1016/S2352-3026(20)30142-3
10.Ambinder RF Capoferri AA Durand CM Haemopoietic cell transplantation in patients living with HIV. Lancet HIV. 2020; (published online Aug 10.) https://doi.org/10.1016/S2352-3018(20)30117-X
题图：Copyright © JoyRichu
*中文翻译仅供参考，一切内容以英文原文为准。
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