专家观点 | The Lancet Live：解析肿瘤治疗的未来
于君 教授
沈柏用 教授
上海交通大学转化医学研究院执行院长、上海交通大学医学院附属瑞金医院副院长沈柏用教授和香港中文大学医学院助理院长、香港中文大学医学院消化疾病研究所所长、消化疾病研究国家重点实验室主任于君教授，作为演讲嘉宾带来精彩报告，分享他们关于胰腺癌和胃肠道肿瘤的重要进展。
柳叶刀旗下EBioMedicine高级编辑
柳叶刀旗下转化医学期刊EBioMedicine高级编辑贾旭明博士和张鹏博士共同主持本次研讨会。点击阅读原文或识别如下二维码观看回放。
专家演讲
胰腺癌：从基础到临床，我们能做什么
沈柏用教授
上海交通大学转化医学研究院执行院长
上海交通大学医学院附属瑞金医院副院长
瑞金医院每年接诊胰腺癌患者超过3000名，手术超过1000例，其中1/3至1/4的手术由机器人完成。在胰腺肿瘤领域，团队多年来致力于有效提高胰腺癌的长期存活、建立胰腺肿瘤的微创体系和探索胰腺癌的发生发展机制三个方面。
沈教授首先分享了团队与上海市疾病预防控制中心共同完成的覆盖1400万居民的流行病调查报告，结果显示：（数据未发表）
对2型糖尿病患者随访2年后，胰腺癌新发病率为55.52/10万人，是同期6200万华东人口发病率的1.56倍。
2型糖尿病患者胰腺癌的发病绝对风险随年龄增长而增加，且首次发现在20-55岁的年轻患者中，胰腺癌发病风险为同龄人的6.7倍。
胰腺癌和糖尿病的严重程度正相关，空腹血糖越高，发病风险越高。空腹血糖大于10mmol/L的糖尿病患者，其胰腺癌发病率是人群的1.95倍。体重指数BMI低于18.5的人群患胰腺癌的风险是BMI正常患者的1.8倍。
团队的临床工作主要分为两部分，一是通过综合治疗手段有效提高胰腺癌的长期存活，二是建立胰腺肿瘤的微创手术体系。
如何提高胰腺癌的长期存活，是胰腺肿瘤医生的共同奋斗目标，团队针对不同分期的胰腺癌采取了一系列原创性的治疗新方法，主要包括：
（1）创新手术方式，有效提高胰腺手术的安全性。团队将传统的肠道与胰管间吻合改良为“导管对粘膜全层紧贴式吻合（沈氏吻合法）”，使得术后胰瘘的发生从16%降到2.32%，总体并发症率由48%降至19.5%。
（2）对于早期胰腺癌，规范胰腺癌淋巴结清扫策略，提高根治率。包括创新提出以胰腺胚胎起源为基础制定胰头癌淋巴结清扫范围；科学制定胰体尾癌淋巴结清扫范围及最小淋巴结清扫数；改良国际TNM胰腺肿瘤分期方案，对目前国际指南进行有效补充，解决了临床无法准确评估胰腺癌淋巴结不完全清扫的难题；
（3）对于中期胰腺癌，采用针对性的联合血管切除/重建策略，将局部进展期胰腺癌的切除率有效提高至82%；
（4）对于晚期胰腺癌，提出采用新辅助化疗联合手术切除原发病灶及邻近受累脏器的新策略，使得总体中位生存期从4.78个月提高到8.06个月，一年存活期从10%提高到36%，最长生存时间44.43个月。目前胰腺中心已累计治疗胰腺癌11000例，外科综合治疗6500例，总体5年存活率16.2%，根治术治疗后5年存活率达到27.5%。
团队在国内率先开展机器人胰腺手术，最早建立并推广胰腺肿瘤的微创手术体系，论证其安全性及有效性。目前中心已完成机器人胰腺手术逾2000例，几乎涵盖胰腺手术的所有术式。团队在全球范围内首次完成针对机器人手术治疗胰头癌有效性的前瞻性临床研究，证实其R0切除率及淋巴结清扫数与开腹手术相当，同时机器人组及开腹组患者中位（27.0vs.20.0月）及无病生存期（14.0vs.12.0月）无显著性差异。对于机器人手术可能性的探索还在继续，我们希望可以走得更远更深入，保留十二指肠的胰头切除术，联合血管切除的胰腺癌手术都将是我们未来努力的方向。
另外，沈教授还提到，胰腺癌基础研究应该是未来实现治疗突破的重点，四个方面尤其值得思考：
多组学探索研究。建立反映胰腺癌不同发展阶段特征和预测生物免疫疗效的分子分型（如HRR联合CNV分子分型模型），对评估胰腺癌的预后至关重要；
免疫微环境研究。探究肿瘤相关免疫细胞异质性（如具有促癌功能的TAN-1亚群），明确胰腺癌的发生发展机制；
胰腺癌非编码RNA研究。发现胰腺癌的代谢新途径，鉴定多个代谢途径中的关键靶点（如PGAM1）；
治疗靶点研究。针对胰腺癌代谢途径中的关键靶点设计相应的靶向药物，并验证药物的有效性，是实现基础到临床转化的必须关键环节。
专家演讲
微生物群对胃肠道肿瘤的影响——从基础到转化
于君教授
香港中文大学医学院助理院长
香港中文大学医学院消化疾病研究所所长
消化疾病研究国家重点实验室主任
于教授的演讲主要着重于目前微生态对肿瘤的影响，进展机制和相互作用的关系、临床应用的意义和转化研究的价值。
机制方面
微生态和肠癌的关系，已经有很深刻的研究。肠癌患者的微生态多样性减少，而且有异常改变细菌存在。微生态改变是一个早期的结果，在此基础上探索是否有驱动菌。
通过宏基因组测序，发现粪便里富集很多的细菌。聚合梭杆菌早被证明和肠癌有关。探讨其他未被研究、富集高的细菌，例如厌氧消化链球菌。发现给予厌氧消化链球菌后，小鼠肠癌数量升高，病理组织学上非典型增生增多。进而探究机制，细菌如何引起宿主癌变增强。
细菌可以粘附到肠上皮细胞，通过内吞进入到肠上皮细胞里面，尤其是进入到肿瘤细胞的细菌的数量远远多于正常的上皮细胞。发现了厌氧链球菌表面蛋白PCWBR2，和宿主上皮的受体Integrin α2/β1有直接的联系，激活了细胞内的PI3K/AKT促癌分子信号通路，促进细胞增殖增强；激活的PI3K/AKT可以继而激活NF-κB信号通路，释放炎症介质和细胞因子，可以引起MDSC升高、抑制肿瘤的免疫微环境，促进肠癌的发生和发展。
在宿主方面起促癌功能的是两个方面：genetic和epigenetic的改变。希望探究微生态跟以上两者之间有没有互动、相关性，微生态是否通过影响宿主的基因组的改变来促进肿瘤的发生和发展。为了回答这个问题，取了不同位点的活检标本，在观察微生态跟宿主的异质性的相关性的分析之前，也想探究微生态的分布在同一个肿瘤的不同部位是不是也有异质性？
在多部位取材的肠癌、腺瘤以及肿瘤旁共採取了436个活检标本，发现在同一个肿瘤的不同活检位点，细菌的分布是不一样的。在不同的位点，微生态有异质性。细菌的异质性发生在癌前和癌变的过程中，腺瘤到肠癌的迁移过程中，发现异质性越高，对从腺瘤转变成肠癌的促进作用越大。而且细菌的异质性和宿主的K-ras基因突变、MSI有直接相关。因此微生物的改变可能是通过影响宿主的基因突变，进而促进癌症发展。
另一方面，进行表观遗传学分析。聚合梭杆菌等细菌和抑癌基因启动子区的高甲基化密切正相关。机制：促进DNMT1和DNMT3b甲基化转移酶，促进抑癌基因启动子区甲基化，导致抑癌基因失活。
转化领域
1、细菌降低药物的有效性
长时间应用小剂量的阿司匹林，可以降低某些人群肠癌的发生率。动物实验发现，无菌或低菌的小鼠阿司匹林的效果优于有菌的小鼠。首次发现球形芽胞杆菌可以有效地降解阿司匹林，降低药物有效性。
2、益生菌对肠癌的防治
在肠癌患者中下降的细菌，有可能是有益的细菌。筛查发现嗜热链球菌在肠癌患者粪便中显著下降。动物实验中，发现给予嗜热链球菌后，肿瘤明显减少。机制：嗜热链球菌分泌半乳糖苷酶，抑制肠癌的发生和发展。将细菌的该基因敲除后，效果消失。因此好的细菌有可能可以预防肠癌的发生和发展，可以用于预防肠癌复发。
3、微生态的标记物
细菌基因标记物可以有效区分肠癌患者和对照人群。优化后发现：细菌跟临床常用大肠癌筛查FIT比较有优势，对于1期和2期的肠癌诊断有很好的价值。表现最好的是聚合梭杆菌；将细菌标记物和FIT融合，敏感性和特异性超过90%。目前检测试剂盒已经在香港临床推广。腺瘤细菌标记物m3，对腺瘤的诊断明显优于聚合梭杆菌。
病毒分析：进行宏基因组测序，大样本分析发现：22个病毒可以有效区分肠癌患者和对照人群。另外4个病毒整合的预后标志物，在粪便的高富集预示大肠癌较差的预后。
真菌分析：肠癌富集很高的真菌，有效区分肠癌和对照人群，AOC 0.91，是潜在的作为临床诊断的真菌标记物。
Archaea：也可以区分肠癌和和对照人群。
总结
找到了促癌的细菌，发现和宿主之间的相互作用，尤其是表观遗传学和基因异常改变的相互作用；
微生态对于免疫抑制剂作用有提高效果；
肠道微生态影响药物有效性；
肠道中存在保护性益生菌；
细菌标记物是潜在无创诊断标记物。
胃癌的微生态研究
除了幽门螺杆菌EBV病毒以外，是否有其他胃癌相关细菌存在？微生态的改变在胃癌的发生和发展中是早期事件。发现5个细菌在胃癌显著富集，排在前三位的细菌也和肠癌相关。比较幽门螺杆菌和细菌的相关性：幽门螺杆菌阳性的情况下，细菌相互作用关系减弱；阴性，相互作用关系增强。
是否有其他细菌也能影响胃癌？两组队列，102对幽门螺杆菌清除，100对不清除，保持幽门螺杆菌阳性。测序结果：根除幽门螺杆菌后，细菌多样性明显升高；对照组一年后多样性没有改变。根除幽门螺杆菌后，增多的细菌与持续性萎缩、进展性肠化相关，这些细菌可能在早期促进胃癌发生和发展，但需进一步的动物模型验证。
专家讨论
朱政纲 教授
上海市肿瘤研究所所长
对于肿瘤的治疗，手术是不是永远摆在第一位，是一个非常值得关注的问题。因为中国是胃癌大国，全世界每年新增胃癌的大概一半都在中国，中国一年新增胃癌48万例左右，每年死亡接近40万。中国胃癌的早期诊断率平均水平目前接近20%，沿海地区高一些，西部地区低一些，不可切除的晚期胃癌占到约20%。
中国是胃癌大国，一年新增胃癌约48万例，占全世界新增胃癌的一半，每年死亡病例接近40万。中国胃癌的早期诊断率接近20%，其中不可切除的晚期胃癌占20%。对于晚期胃癌，曾经的理论是，先减瘤再化疗。随着对肿瘤生物学行为的认识深入，这个观念已经发生了很大变化。一方面，由于化疗、分子靶向治疗以及免疫治疗的药物和手段越来越多，转化治疗的概念应运而生。通过术前的治疗，把转移灶限制住，将肿瘤由不可切除变成可切除，再做根治性手术完全切除，配合术后治疗，组成围手术期综合治疗。但肿瘤又具有高度异质性，治疗的效果因人而异。病人之间、肿瘤之间、同一肿瘤不同部位之间都具有异质性。如何在复杂的肿瘤微环境中，把不同药物合理组织，进行综合治疗，值得我们不断深入探索，寻求最佳方案。
另一方面，目前肿瘤治疗的临床手段还是根据影像学、根据TNM分期确定治疗方法。但这只反映了肿瘤形态的变化，对肿瘤内部的生物学特性了解很少。现在提出根据肿瘤分子分型，以标志物作为导向，尽可能对肿瘤的亚型区别对待。还需要探索的问题有很多，即使多中心的前瞻性RCT研究可能也不能很好地解释。从基础问题深入了解，真正个体化治疗，是未来的努力方向。
刘颖斌 教授
上海市肿瘤研究所所长
基础研究可以辅助临床研究。比如，早期研究中将自身抗体作为胃癌早期诊断标志，可以做成试剂盒向临床推广；寻找胃癌新抗原，将抗胃癌抗体开发成治疗性抗体或根据新抗原制成疫苗，都可以实现基础向临床的转化。
另外，早期胃癌手术治疗效果好，针对中晚期胃癌，化疗和靶向治疗最大的问题是耐药。基础研究可以从从耐药机理方面探究原因，尤其是表观遗传方面，寻找耐药原因，利用酶联合化疗和分子靶向治疗，提高疗效。
曹晖 教授
上海交通大学医学院附属仁济医院胃肠外科主任
肿瘤的种类越分越细，分期越来越准。肿瘤的腹腔镜探查可以实现精准分期，从而明确不同的治疗路径。但肿瘤之间的异质性导致治疗手段不同，效果迥异。对于胃癌来说，基因组学的研究还没有转化成临床实践的获益。胃癌的很多靶向治疗都以研发失败告终。由于不同基因依赖程度、异质性、进化方向不同，胃癌中分子分型的应用有限。因此，分子分型，关口前移，早诊早治，将是肿瘤治疗的重要部分。肿瘤新型检测手段的探索，如肿瘤标记物，其关键在于找准、早、容易、便宜，提高可及性。
虽然外科手术地位受到了严重的挑战，但目前仍是实现肿瘤治愈的重要手段之一，尤其针对可切除的原发病灶。对于不可以切除的、复发转移的，可转化医学治疗的肿瘤，虽然外科手术短期内地位不会动摇，但重要性会下降，随之而来的是综合治疗地位的上升。
田强 教授
转化医学国家重大科技基础设施（上海）技术平台总负责人
由于肿瘤的异质性，应通过多组学的分析，对每一个肿瘤的深度认识，建立针对病人个体化的治疗方案。而转化医学平台就致力于为大家搭建这样一个深入研究的平台，也欢迎大家与我们合作，共同为人类的健康事业所奋斗。
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