最新研究｜利弊分析指导减重药物选择

本文已撤稿，于20240406重新发表。《柳叶刀》（The Lancet）近日发表由四川大学华西医院李舍予副教授团队完成的一项针对八类获批减重适应症或有潜在减重作用药物的临床研究。该研究分析了49,810名超重或肥胖成人接受不同减重药物治疗后的疗效与安全性，提示芬特明-托吡酯和胰高血糖素样肽-1受体激动剂（以下简称GLP-1受体激动剂）的减重效果最佳。在GLP-1受体激动剂中，司美格鲁肽减重效果最为突出，甚至超过芬特明-托吡酯成为减重效果最佳的单品药物。在安全性方面，芬特明-托吡酯和纳曲酮-安非他酮使用后出现不能耐受的不良反应风险最高。该研究采用创新型可视化方式为患者及临床医生进行减重药物选择提供了最佳循证决策支持。识别文中二维码或点击文末阅读原文，阅读论文全文。

作者介绍

李舍予

医学博士、副教授、硕士研究生导师、内分泌专科医生

现任四川大学华西医院内分泌代谢科医疗组长；四川大学华西医院中国循证医学中心中国MAGIC中心/循证评价与快速指南研究室副主任，兼任中华糖尿病学会肥胖与糖尿病学组委员、四川省预防医学会内分泌代谢性疾病防控分会副主任委员。擅长糖尿病、肥胖症及血脂异常的临床诊治及慢病管理。主要研究方向为：糖尿病、肥胖及血脂异常的电子病历大数据及循证临床决策（临床实践指南）研究，曾作为临床主席牵头制定国际糖尿病临床实践指南。

团队合照

（本文共同第一作者石清阳，前排右一；汪洋，后排右四）

研究背景

超重和肥胖作为全球性的健康议题[1]，与包括2型糖尿病、心血管疾病、慢性疼痛、抑郁、恶性肿瘤、痴呆在内的一系列疾病风险增加有关[2, 3]。尽管生活方式干预是成人减重治疗的基石，但仅部分成人可以通过单纯的生活方式干预获益。减重代谢手术虽然疗效确切，但主要针对中重度肥胖成人，且在公众中的接受程度仍有待改善。减重药物则为生活方式干预减重效果不理想并且不愿意或不适合行减重手术的超重和肥胖成年人提供了一项重要的选择[2, 4]。但目前获批减重适应症的药物种类有限，2016年美国临床内分泌医师协会（AACE）联合美国内分泌学会（ACE）发表的肥胖指南对美国食品药品监督管理局批准上市的5种减重药物进行了评估[2]。然而，2020年，氯卡色林由于潜在的癌症风险被美国食品药品监督管理局撤市[5]；新型长效胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂司美格鲁肽的关键临床试验发表，研究结果中该药物展现出的显著减重效果可能颠覆现有的临床实践[6-9]。为此，有必要通过系统评价及网状meta分析对最新的药物减重研究证据进行总结。

研究方法

该研究对PubMed、Embase、Cochrane Library (CENTRAL)数据库截至2021年03月23日的文献进行检索，纳入了针对超重和肥胖的成年人，在生活方式干预的基础上比较任意一种或多种减重药物（芬特明-托吡酯，纳曲酮-安非他酮，GLP-1受体激动剂，奥利司他，钠-葡萄糖协同转运蛋白-2抑制剂（以下简称SGLT-2抑制剂），二甲双胍，左旋肉碱，普兰林肽）（图1），报告了体重下降百分比或绝对值（或治疗前后体重），干预时间大于等于12周的随机对照试验。研究通过频率框架随机效应模型网状meta分析进行证据合成，采用GRADE系统（Grading of Recommendations Assessment, Development, and Evaluation frameworks）对证据质量进行评价[10,11]，并计算绝对效应量，采用基于最小有临床意义差值（Minimal important differences）的最小背景化框架（Minimally Contextualized Framework）对减重药物的疗效和安全性进行分类和排序[12]。

图1 减重达到不少于基础体重5%的临床试验的网状图

研究结果

芬特明-托吡酯减重疗效确切，但不良事件发生率高

芬特明-托吡酯在美国上市多年，但目前尚未在包括中国、欧洲在内的其他国家或地区广泛使用。根据李舍予副教授团队的研究，单纯生活方式干预1年平均可降低3.38%的体重，而加用芬特明-托吡酯可在此基础上进一步降低7.97%的体重。单纯生活方式干预1年后，约26.6%的患者体重下降可超过基础体重的5%，而加用芬特明-托吡酯则另有47.8%的患者可达到至少5%的体重下降，该减重效果可能优于其余各类减重药物。不过，单纯生活方式干预1年中约有4.9%的患者因不良事件退出，芬特明-托吡酯则可能使额外6.1%的患者出现不能耐受的不良反应而终止药物使用。（图2, 3）

图2 八类药物减重疗效及不良反应总结

其中绿色色系为获益终点，红色色系为不良反应终点，绿色和红色越深代表证据质量级别越高，灰色代表低质量证据信息，白色为证据缺失。

探索性分析结果显示，司美格鲁肽减重效果优异/不良事件中风险，为减重治疗提供新选择

由于初步统计分析结果显示，司美格鲁肽的减重效果可能优于其他的GLP-1受体激动剂，故而该研究的探索性分析将GLP-1受体激动剂这一大类进行拆分，将每一种GLP-1受体激动剂作为独立的干预同时纳入网状meta分析进行比较。该探索性分析结果显示，干预1年后，司美格鲁肽可在生活方式干预的基础上进一步降低11.41%的体重，可额外帮助51.5%的患者达到至少5%的体重下降，该减重效果不仅优于其他的GLP-1受体激动剂，甚至可能优于芬特明-托吡酯而成为减重效果最佳的单品药物；而由于加用司美格鲁肽另有4.4%的患者因不良事件退出试验，该风险与其他的GLP-1受体激动剂相似。（图2, 3）

司美格鲁肽作为长效的GLP-1受体激动剂，需一周注射一次的给药频率能够提高患者的治疗依从性。不过由于患者可能对皮下注射的给药方式存在顾虑，并且包括司美格鲁肽在内的GLP-1受体激动剂存在胃肠道不良反应，在决定是否采用司美格鲁肽进行减重治疗时，应充分告知患者治疗的风险与获益，医患双方共同参与决策。

图3 八类减重药物的辅助临床决策支持

其中灰色为仅使用生活方式干预所带来的平均绝对效应，有色部分代表在单独生活方式干预基础上的额外的干预效果（蓝色为高质量证据，绿色为绿色色系为获益终点，红色色系为不良反应终点，绿色和红色越深代表证据质量级别越高，灰色代表低质量证据信息，白色为证据缺失。

二甲双胍以及SGLT-2抑制剂的减重效果均未达到最小有临床意义差值，但增加不良事件发生风险

长期以来，二甲双胍和SGLT-2抑制剂在作为降糖药使用的过程中被认为有潜在的减重作用，故而被认为是候选的减重药物[4]。但研究结果显示，在生活方式干预的基础上分别加用二甲双胍或SGLT-2抑制剂治疗1年，仅进一步分别降低2.50%，2.07%的体重，说明这两种药物的减重效果均未达到最小有临床意义差值（5%体重下降），即在生活方式干预的基础上加用二甲双胍或SGLT-2抑制剂与单纯生活方式干预相比减重效果没有临床显著差异。并且，二甲双胍存在胃肠道不良反应，SGLT-2抑制剂可能增加生殖道感染以及酮症酸中毒的风险[13]。平衡分析与获益，二甲双胍和SGLT-2抑制剂被用于减重为目的的治疗价值较为有限。

奥利司他有减重效果但未达到最小有临床意义差值，在高脂血症合并超重及肥胖人群中有一定应用价值

尽管奥利司他作为减重药物在全球范围内广泛使用，但结果表明，在生活方式干预的基础上加用奥利司他治疗1年相较于单纯生活方式干预可额外降低3.16%的体重，该减重效果未达到最小有临床意义差值。不过，奥利司他能够降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-c）的水平，在超重及肥胖合并高脂血症的人群中存在一定应用价值。

结论

该研究存在一些局限性，包括仅进行了研究水平的数据合并和分析；部分纳入研究中体重下降百分比数据缺失，纳入研究的人群基线特征及随访时间异质性较大。尽管存在上述局限性，但该研究依然是目前最全面的减重药物利弊分析。该研究在确定临床问题及亚组分析、选择结局指标时引入了全国范围内多学科参与的指南专家委员会，保证了该研究与临床实践的相关性；同时，该研究在进行证据展示时采用了GRADE体系下最新的分类方法。结果表明，芬特明-托吡酯和GLP-1受体激动剂是目前效果最佳的两类减重药物，其中，司美格鲁肽展现出了最大的减重效果。研究结果将进一步服务于该研究团队正在进行的减重药物华西快速推荐。END

参考文献 (上下滑动查看)

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[13] Li S, Vandvik PO, Lytvyn L, et al. SGLT-2 inhibitors or GLP-1 receptor agonists for adults with type 2 diabetes: a clinical practice guideline. BMJ 2021; 373: n1091.

中文供读者参考，以论文原文为准。

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