指南共识 | 曲唑酮该怎么用？有哪些注意事项？中国专家共识告诉你！

曲唑酮是20世纪60年代由意大利安吉里尼实验室最先研发出的一种第二代抗抑郁药物，其抗抑郁作用已获得多个国家的认可，并在精神科、心理科、神经内科、睡眠中心和基层医疗机构用于治疗多种精神障碍，如抑郁障碍、焦虑障碍、失眠等。虽然美国食品及药物管理局（FDA）尚未批准曲唑酮作为助眠药上市，但其作为助眠药在美国处方量中名列前茅，在全球范围内是比较常见的精神科“超适应证”用药。

曲唑酮的临床应用范围

抑郁障碍

基于其确切的临床疗效和良好的安全性，曲唑酮治疗伴或不伴焦虑的抑郁障碍已获得美国FDA的批准和国内外指南的一致推荐。

1.难治性抑郁：有证据表明可以将曲唑酮作为增效剂与5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）或5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs）联合处方治疗难治性抑郁。多项基于中国人群的抑郁患者的RCT研究结果表明，曲唑酮联合帕罗西汀、度洛西汀、氟西汀和文拉法辛增效治疗抑郁患者，可使其抑郁的缓解率显著增加。由于曲唑酮5‑HT₂受体有拮抗作用，配伍使用既可以起到协同抗抑郁作用，又减少了单用SSRIs/SNRIs引起的失眠、焦虑等不良反应，从而提高了药物疗效及患者依从性。

2.抑郁障碍伴发失眠：抑郁与失眠互为风险因素，存在双向影响，失眠症状不仅是抑郁障碍起病及复发的危险因素，也是抑郁障碍的核心症状。与健康对照组相比，抑郁障碍患者存在睡眠效率降低、总睡眠时间减少、睡眠觉醒增加、早醒及多种睡眠结构的异常。小剂量25~150 mg曲唑酮治疗抑郁障碍的同时治疗失眠症状有益于疾病症状的改善，提升患者对抗抑郁药的耐受性和用药依从性。

3.抗抑郁药引起的失眠：临床普遍使用SSRIs/SNRIs药物作为抑郁障碍的一线用药，同时抑郁患者在治疗过程中，其失眠症状往往容易残留甚至加重，这是因为SSRIs或SNRIs增加了中缝核5‑HT的水平，但增加的5‑HT在激动5‑HT_1A受体发挥抗抑郁疗效时，也会激动5‑HT_2A和5‑HT_2C受体，反而加重患者的焦虑和失眠等不良反应，同时可能会引起性功能障碍。然而，曲唑酮对5‑HT_2A受体具有拮抗作用，尤其是低剂量时对5‑HT_2A受体即有高亲和力，所以常将小剂量曲唑酮（50~100 mg）与SSRIs/SNRIs配伍使用，以减轻失眠、焦虑等不良反应。

焦虑障碍

1.广泛性焦虑障碍：曲唑酮具有一定抗焦虑的作用，尤其是针对广泛性焦虑障碍患者，但相关临床证据较少，其抗焦虑作用需进一步验证，建议剂量50~400 mg/d。此外，曲唑酮也可作为增效剂与帕罗西汀或奥氮平联合处方治疗焦虑障碍，其疗效均明显好于单药处方治疗焦虑障碍。

2.焦虑障碍伴发失眠：对于焦虑障碍伴发失眠患者，国内曲唑酮单药治疗焦虑障碍伴发失眠的研究显示，曲唑酮50~100 mg能有效减少患者的睡眠潜伏期和觉醒次数，改善睡眠质量，从而缓解患者的抑郁、焦虑情绪。

失眠

1.失眠障碍：小剂量曲唑酮可作用于5‑HT_2A受体和H1受体，还可调节皮质醇对下丘脑‑垂体‑肾上腺轴的抑制，这可能是曲唑酮治疗失眠障碍有效性的原因之一。

2.阿尔茨海默病（AD）合并失眠：睡眠障碍会影响25%的轻中度AD患者和50%的重度AD患者，随着疾病严重程度的增高，症状往往会加重，而失眠障碍在AD患者中更为普遍。曲唑酮可用于治疗AD患者的失眠症状。

3.阻塞性睡眠呼吸暂停综合征（OSAS）合并失眠：在OSA的患者中有约50%的患者合并失眠，2015年美国的一项研究显示曲唑酮可降低呼吸暂停低通气指数，缩短N1期睡眠。在无法耐受气道正压通气（CPAP）的OSA患者中，应用曲唑酮可提高OSA患者CPAP的耐受性。此外，2018年《中国阻塞性睡眠呼吸暂停多学科诊疗指南》推荐曲唑酮治疗OSAS引起的失眠。对于脑器质性病变伴发的OSAS，曲唑酮有一定疗效。

4.物质依赖和戒断反应引起的失眠：曲唑酮也可用于治疗苯二氮䓬类（BZD）依赖和戒断引起的失眠。国内学者的一项研究纳入了40例BZD依赖引起的失眠患者，分为BZD联合曲唑酮组和单用BZD组，研究期间逐渐减量BZD，结果显示曲唑酮治疗后的睡眠潜伏期缩短、睡眠总时长和慢波睡眠时长均延长、睡眠效率提高，同时戒断症状评分和HAMA评分均下降。

梦魇障碍

曲唑酮对梦魇障碍，尤其是对创伤后应激障碍（PTSD）引起的梦魇障碍有较为肯定的疗效。2010版《美国成人梦魇障碍最佳实践指南》推荐曲唑酮可作为治疗成人梦魇障碍的药物之一。另外，在患有PTSD的军人中存在睡眠障碍者，曲唑酮较BZD的接受度更高。

性功能障碍

曲唑酮对性功能障碍也有一定的疗效。在抗抑郁治疗中，许多研究发现曲唑酮对性功能影响较小。应用小剂量的曲唑酮（25~100 mg）可以有效改善性欲下降，联用安非他酮或多巴胺能药物可以增强曲唑酮对性欲下降的疗效。曲唑酮与SSRIs类药物联用时，除了可以增强SSRIs类药物的抗抑郁疗效，同时还可以预防或治疗SSRIs类药物的一些不良反应，包括性功能障碍。曲唑酮还可以治疗由美沙酮引起的勃起功能障碍。对于使用西地那非疗效欠佳且未发现任何原因引起的性功能障碍患者，可以使用曲唑酮治疗。但值得注意的是，应用曲唑酮时可能会出现阴茎异常勃起。

其他

有研究显示曲唑酮在治疗谵妄方面，改善时间与喹硫平无异，故可考虑使用曲唑酮治疗谵妄。由于曲唑酮镇静催眠的作用，治疗谵妄的常规治疗剂量为25~150 mg。曲唑酮也被用来治疗老年精神病患者的躁动和攻击行为。

曲唑酮的临床用药建议

常规用法、用量

建议餐后口服曲唑酮，从小剂量开始，逐渐加量。曲唑酮为剂量依赖型的多功能精神药物，不同剂量的曲唑酮可发挥不同的药理作用。本建议根据相关指南、临床研究结果及临床实践经验，给出以下建议，详见表1。

表1 曲唑酮临床应用的剂量推荐

1.抑郁障碍：曲唑酮常用于轻、中度抑郁障碍，需较大剂量。起始剂量100 mg，分次服用，每3~7天可增加50 mg。当剂量达到150~300 mg/d时，剂量调整放缓，每2~4周增加50~100 mg。最高剂量一般不超过400 mg/d，大剂量需严密监测药物的心脏毒性，尤其是老年人。2010年美国FDA批准曲唑酮缓释剂型上市，每天服用1次，药物有效浓度可维持24 h，通常需要服用2~4周才出现最佳疗效。曲唑酮缓释剂型一般150 mg起始，每2~4周增加75 mg，最大剂量375 mg/d。

2.失眠：可单药治疗，小剂量25~100 mg。中青年患者25 mg起始，睡前服用，1周内滴定至100 mg。老年患者25 mg起始，1周内逐步滴定至50~100 mg。针对抑郁障碍共病焦虑、失眠或抗抑郁药物引起的焦虑、失眠，多采用曲唑酮+SSRIs/SNRIs的联合方案。第1周：曲唑酮25~50 mg起始+SSRIs/SNRIs；第2周：曲唑酮50~100 mg+SSRIs/SNRIs，既可以协同抗抑郁，又可以减少SSRIs/SNRIs引起的失眠等不良反应。对于抑郁症病情较重的患者，可适当增加曲唑酮的剂量。若为BZD依赖和戒断反应引起的失眠，在加用小剂量曲唑酮治疗的同时需将睡前服用的BZD减半，睡眠达到满意状态后，每5天将BZD减半1次，直至停用。失眠患者使用曲唑酮的依赖性较轻，但仍需要注意缓慢减药或者停药。

临床用药注意事项

曲唑酮治疗时需缓慢滴定，以便患者能逐渐耐受药物，在综合考量疗效及患者的耐受性后确定治疗的最佳剂量。

1.特殊人群的注意事项：①孕妇及哺乳期妇女：有前瞻性研究提示曲唑酮的临床应用并没有增加胎儿畸形的风险，但动物实验显示曲唑酮可导致家兔胎儿畸形率增加，曲唑酮及其代谢产物可从乳汁分泌，也有在大鼠中的研究显示孕期应用曲唑酮可以在胎儿及胎盘组织中检出曲唑酮及其代谢产物，其中胎盘浓度最高，故孕妇及哺乳期妇女慎用。②婴幼儿及儿童青少年：目前没有相关的人类的研究，所以在婴幼儿中使用曲唑酮应谨慎。曲唑酮在儿童青少年中的安全性尚未确立，使用时需谨慎，评估利弊后若仍需使用，建议服用速效剂型，儿童起始剂量控制在1.5~2 mg·kg^-1·d^-1，最大剂量不超过6 mg·kg^-1·d^-1，青少年可25~50 mg/d起始，逐渐增大至100~150 mg/d。③老年人：研究发现老年人服用曲唑酮，其镇静时间延长，可能与老年人肝脏代谢活性降低、药物在局部组织分布差异及中枢神经系统对曲唑酮敏感性改变有关，故老年患者需减量服用。在老年人中应用曲唑酮可能会增加跌倒的风险，故使用曲唑酮时应注意看护。也有研究提示在有心血管疾病的老年人中应用曲唑酮有引起心律失常的风险。

2.其他注意事项：在酒精依赖的患者中应用曲唑酮治疗睡眠障碍，可能会使戒酒后复饮率增加，但也有文献报道二者关系不大，仍建议在酒精依赖的患者中应用曲唑酮需慎重。曲唑酮可抑制多巴胺能神经的传递，从而导致锥体外系反应的发生。曲唑酮作为助眠药物也可诱发帕金森症状，迅速停用曲唑酮后，帕金森症状消失。曲唑酮在帕金森病共患抑郁的患者中也有肯定的疗效。曲唑酮减量或停药需逐步进行，突然停药可引起戒断反应，出现胃肠道不适、焦虑及睡眠障碍。

临床用药的安全性

1.禁忌证：对曲唑酮过敏者禁用，肝功能严重受损、严重心脏疾病或心律失常者禁用，意识障碍者禁用。

2.不良反应：曲唑酮睡前服用可减少药物相关不良反应，最常见的不良反应困倦、疲乏，偶见皮肤过敏，视力模糊、便秘、口干、头痛、恶心等，症状一般较轻微，随着用药时间延长可逐渐好转，如不良反应不能耐受可减量、对症处理或换药。有报道显示，曲唑酮对心血管系统有一定影响，可引起体位性低血压、窦性心动过缓、QT间期延长、房室传导阻滞、晕厥、尖端扭转型室速等，对正在服用降压药的高血压患者需减小降压药剂量，密切监测血压，对低血压、心动过缓、传导阻滞等心律失常的患者需谨慎。此外，曲唑酮可引起阴茎异常持续勃起，故用药前需提醒患者若出现勃起功能异常时需及时停药，阴茎异常勃起消退及药物诱发阴茎勃起可通过药物治疗（如α肾上腺素能激动剂）和手术治疗。服用曲唑酮后可能引起过度镇静或思睡，驾车或操作危险机械设备时需谨慎服药。在服用曲唑酮后发生过度镇静或严重思睡的患者，不应驾车或操作危险机械设备。

3.药物过量：曲唑酮与其他药物（酒精、异戊巴比妥、甲氨二氮䓬或氨甲丙二酯）合用时，过量使用会引起死亡。单药过量服用曲唑酮最严重的不良反应是阴茎异常勃起、呼吸停止、癫痫发作和心电图异常。过量服用会引起各种不良反应发生率和程度的增加。目前没有特效解毒药。发生低血压和镇静过度时应按临床常规处理。一旦使用过量应进行洗胃。服用利尿剂可以促进药物排泄。

4.停药或减量：对于长期用药的患者安全无成瘾性，定期评估疗效并监测不良反应，若患者不能耐受可逐渐停药或减量。缓慢减药以避免撤药反应，但尚未明确证明有耐受性、依赖性和撤药反应。因此，在停药前的2~4周内应根据临床症状逐渐减量。

结论及展望

曲唑酮是一种剂量依赖型的多模式、多功能药物，不同剂量的曲唑酮可发挥不同的药理作用。曲唑酮对包括抑郁障碍、焦虑障碍、失眠在内的多种精神障碍均具有较好的疗效，通常耐受性良好，不良反应轻微，出现抗胆碱能作用（如便秘、尿潴留、口干）、体重增加和性功能下降等不良反应的风险较低。此外，曲唑酮还对梦魇障碍、性功能障碍、谵妄等也有一定的治疗效果。虽然，曲唑酮具有良好的临床应用前景，但其目前现有的临床研究较少且研究质量较低，需要临床医生或者研究者开展更多高质量的曲唑酮临床研究，进一步论证其疗效和安全性。

执笔

周新雨（重庆医科大学附属第一医院精神科）

王育梅（河北医科大学第一医院精神科）

专家委员会成员名单

（按姓名拼音排列）

高成阁（西安交通大学第一附属医院精神科）

黄河清（陆军军医大学第一附属医院神经内科）

季建林（复旦大学附属中山医院医学心理科）

姜荣环（中国人民解放军总医院医学心理科）

李淑英（郑州大学第一附属医院精神科）

刘春风（苏州大学附属第二医院神经内科）

陆林（北京大学第六医院精神科）

潘集阳（暨南大学附属第一医院精神科）

唐向东（四川大学华西医院睡眠医学中心）

王高华（武汉大学人民医院精神科）

王小平（中南大学附属湘雅二医院精神科）

王育梅（河北医科大学第一医院精神科）

谢鹏（重庆医科大学附属第一医院神经内科）

许毅（浙江大学医学院附属第一医院精神科）

薛蓉（天津医科大学总医院神经内科）

杨渊（华中科技大学同济医学院附属同济医院神经内科）

袁勇贵（东南大学附属中大医院精神科）

张斌（南方医科大学南方医院心理科）

周新雨（重庆医科大学附属第一医院精神科）

赵忠新（海军医科大学长征医院神经内科）

往期回顾
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编辑 | 乔婷婷

审校 | 丁慧鑫

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