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苏大强得了大病治不好?不吃药或许都有救 | Cell颠覆性突破

曼话 医药魔方Pro 2019-08-14

疾病:阿尔茨海默症(AD)

杂志:Cell等

亮点:

1)无需吃药,AD“光照+声音”疗法疗效惊艳

2)AD基因疗法即将开展人体试验


《都挺好》第45集,苏大强宣布自己得了“大病”——阿尔茨海默(Alzheimer's disease,AD)。

 

明玉得知后说:“我们明天就去上海、去北京,再不行就去国外,我就不信这病治不好。”

 

遗憾的是,正如剧中医生所说,目前全球医学界对这种病仍束手无策。仅有的几种药物只能在一定程度上治疗患者的认知问题;还没有药物能够延缓AD的进展,更别说治愈AD了。

 

目前可用于AD的几种药物包括乙酰胆碱酯酶抑制剂tacrine、rivastigmine、galantamine和donepezil以及NMDA受体拮抗剂memantine(图片来源:摄图网)

 

新药研发屡战屡败

 

AD是一种毁灭性的神经退行性疾病,病因不明;多发于中老年,正影响着全球几千万人;是60%-70%痴呆病例的病因;最常见的早期症状是难以记住最近发生的事情,随着病情进展,患者身体机能逐渐丧失,最终导致死亡;确诊后通常预期寿命为3-9年。

 

从1910年首次被命名至今,投入在AD药物研发上的人力和金钱几乎都“打了水漂”。AD已成为研发失败率最高的疾病领域之一,也是最缺乏有效疗法的严重疾病之一。

 

就在《都挺好》热播期间,AD研发领域又传来了“噩耗”。3月21日,制药巨头百健/卫材因“疗效不足”宣布终止AD药物aducanumab两项全球III期临床试验。

 

Aducanumab是一种抗体药物,靶向的是β-淀粉样蛋白(amyloid β-protein, Aβ)。大脑中Aβ异常聚集,形成毒性斑块是AD患者的一个主要特征。近几年,除aducanumab外,同类单抗solanezumab(礼来)、crenezumab(罗氏)也都未能挺过III期临床。

 

AD领域另一类被看好的新药——BACE1抑制剂也屡遭“不利”。默沙东的verubecestat、礼来的lanabecestat相继研发失败,止步III期(BACE1是参与生成Aβ的关键酶,负责催化淀粉样前体蛋白(APP)分解成Aβ)

 

除Aβ沉积外,Tau蛋白(Tubulin associated unit)过度磷酸化导致神经元内缠结形成也是AD患者大脑中的经典特征之一。一些靶向Tau蛋白的AD新药正处于不同的临床开发阶段,其中,进展较快的是TauRx的TRx0237以及礼来的18F-flortaucipir,均在进行III期临床试验。靶向Aβ连遭重创后,Tau蛋白会不会带来惊喜还需等待临床数据的结论。

 

“光照+声音”联合疗法疗效惊艳

 

图片来源:Cell

 

药物开发的“屡战屡败”让科学家们开始寻找其它的AD治疗途径。3月14日,美国MIT的科学家在Cell杂志上[1]发表了一项非常有趣的突破进展。不用吃药,通过“光照+声音”联合疗法,神经科学家们改善了小鼠类似于AD患者的症状。这种非侵入性的疗法通过诱导被称为“γ振荡”的脑电波发挥作用,大大减少了小鼠大脑中淀粉样斑块的数量。

 

正常情况下,我们大脑中的神经元会产生电信号,而这种信号会同步形成几种不同频率范围的脑电波。有研究表明,在AD患者中,γ频率振荡(25-80赫兹,与注意力、知觉和记忆等大脑功能有关)出现了损伤。


 图片来源:Nature

 

2016年12月,MIT的Li-Huei Tsai教授团队在Nature杂志[2]首次报道了修复经基因改造后易出现AD症状的小鼠大脑中γ振荡带来的益处。


研究中,科学家们使用40赫兹的闪烁光对小鼠进行处理(每天1小时),结果发现,这种治疗降低了Aβ斑块和磷酸化Tau蛋白的水平,同时刺激了具有碎片清除功能的小胶质细胞的活性(小胶质细胞是人体免疫系统不可或缺的一部分,负责“清理”中枢神经系统,清除斑块、受损细胞和其它废物)。不过,由“闪烁光”治疗带来的这些改善仅局限在视觉皮层。

 

图片来源:Nature

 

在最新的这项研究中,Tsai教授等开始探索是否有其它办法能够改善大脑的其它区域,如与学习和记忆相关的区域。结果发现,连续7天每天听1小时40赫兹的音调显著减少了听觉皮层和海马体中Aβ的数量。其中,听觉皮层负责处理声音,海马体是位于听觉皮层附近的关键记忆区域。

 

图片来源:Cell

 

研究人员还测试了听觉刺激对小鼠认知能力的影响。结果表明,一周的治疗后,当在迷宫中需要记住关键地标时,小鼠表现地更好。它们能够更好地识别之前“见过”的物件。此外,研究还发现,听觉治疗不仅会诱导了小胶质细胞的变化,还会引起血管的变化,这可能会促进Aβ的清除。

 

既然光刺激和声音刺激都“有效”,那么,结合在一起是不是会更“棒”呢?研究结果让科学家们非常惊喜:“光照+声音”联合治疗的效果比单独治疗更好。淀粉样斑块在大脑的大部分区域减少,包括前额皮质(更高级的认知功能发生在该区域);此外,小胶质细胞的反应也更强烈:它们在斑块周围堆积起来。

 

目前,科学家们已经在健康的志愿者中测试这种“光照+声音”联合疗法的安全性,并且,他们正开始招募早期AD患者,以调查这种疗法的治疗作用。

 

基因治疗即将开展人体试验

 

除了治疗方面的创新,科学家们近期在AD预防方面也有了新进展——基因疗法。

 

尽管AD的确切病因目前仍不明确,但有一个“事实”几乎无可辩驳:携带不同版本ApoE基因的人患AD的风险差异很大。

 

上世纪90年代,杜克大学的研究人员首次发现了ApoE基因(编码参与胆固醇代谢、运输的蛋白质)。通过对121名AD患者进行测序,他们发现,ApoE4这个版本的基因在这类患者中异常普遍。


2017年发表的一篇Nature指出[3],ApoE4不仅会促进Aβ聚集,而且会加剧由Tau蛋白引发的神经损伤;同时还会引发免疫反应,攻击神经细胞。

 

图片来源:Nature

 

根据阿尔茨海默症协会的数据,约65%的AD患者携带至少一个拷贝的ApoE4。携带两个拷贝ApoE4基因的人患AD的可能性是携带ApoE2 和ApoE3的人的12倍;这类人到了85岁,患AD的几率高达91%。

 

不过,如果一个人携带一个拷贝ApoE4和一个拷贝ApoE2,那么,他们患AD的风险就接近中等水平,这表明,保护性ApoE2抵消了风险性ApoE4的一些作用,降低了患AD的风险,可能有助于延缓疾病的进展。

 

图片来源:NIA/NIH

 

基于这些发现,美国威尔康乃尔医学院的Ronald Crystal领导的团队想到了基因疗法。他们正在携带两个拷贝ApoE4基因的轻度至重度痴呆症患者中进行一项临床试验,调查如何让患者的大脑“充满”ApoE2基因。

 

从今年开始,将有15名年龄超过50岁的轻度至重度AD患者被注射携带ApoE2基因的病毒。基于在猴子中的测试,Crystal预计,病毒会将ApoE2基因传递到患者大脑的各个细胞中。此外,先前的小鼠实验表明,这种基因疗法使得小鼠大脑中积累的Aβ更少。

 

不过,宾夕法尼亚大学的Kiran Musunuru教授认为,开展这项临床试验似乎是“风险很大的赌注”,但目前AD领域迫切需要任何疗法。此外,他表示,这项试验使用的其实是一种新的基因疗法,因为它的目的不是治愈,而是“降低健康人未来患病的风险”。

 

如果这种基因疗法能够减缓已患AD的病人的“脑损耗”,最终可能成为预防AD的有效方法。希望,不管是AD治疗还是预防,一切坚持,都非徒劳,终有回报。

 

相关论文:

[1]Anthony J. Martorell et al. Multi-sensory Gamma Stimulation Ameliorates Alzheimer’s-Associated Pathology and ImprovesCognition. Cell(2019).

[2] Hannah F. Iaccarino et al. Gamma frequency entrainment attenuates amyloid load and modifies microglia. Nature(2016).

[3] Yang Shi et al. ApoE4 markedly exacerbates tau-mediated neurodegeneration in a mouse model of tauopathy. Nature(2017).

 

参考资料:

1# Alzheimer's disease

2# Brainwave stimulation may improve Alzheimer's symptoms

3# Howthe gut influences neurologic disease

4# Neural synchronization in Alzheimer's disease

5# Doctorsplan to test a gene therapy that could prevent Alzheimer’s disease

6# GeneTherapy Treatment That Could Prevent Alzheimer’s Will Be Tested in Humans

7# 阿尔茨海默病的新药研发困局

8# 又一款阿尔茨海默病新药III期失败!BACE靶点失败率超过80%



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