接棒“治愈系神药”！多款二代NTRK抑制剂震撼亮相，力克耐药突变！

2018年年底，一款被誉为“治愈系神药”的新药拉罗替尼（Larotrectinib，Vitrakvi）的问世，仿佛是在整个医疗界中落下的一道惊雷。“首款广谱抗癌药”、“缓解率75%”、“缓解持续35个月以上”等众多的光环，让拉罗替尼和它背后的靶点NTRK走上了抗癌的舞台。

仅仅落后半步，在2019年年中，另一款针对NTRK靶点的广谱抗癌靶向药恩曲替尼（Entrectinib，Etreso）上市。与拉罗替尼相比，作为NTRK、ROS1及ALK多靶点靶向药的恩曲替尼应用范围更加广泛，治疗NTRK阳性实体瘤57%、ROS1阳性实体瘤78%的超高缓解率，也使其获得了不亚于拉罗替尼的广泛关注。

尽管有着超高的缓解率与缓解持续时间，但这两款第一代NTRK抑制剂仍然有耐药的风险。目前的临床研究结果已经明确的耐药突变包括G595R（TRKA）、G623R （TRKC）和G667C（TRKA）等，拉罗替尼和恩曲替尼对这些突变的抑制效果均不理想。

在这样的前提之下，多款第二代NTRK抑制剂走出了试验室，进入了患者们的视线。

01

Selitrectinib（LOXO-195）

关键词：NTRK，二代NTRK抑制剂

适应症：实体瘤

状态：临床研究中

LOXO-195与LOXO-101（也就是我们熟悉的第一代NTRK抑制剂拉罗替尼）来自同一家研发公司，算得上是一对“亲兄弟”。

这对“亲兄弟”有一个共同点——它们都靶向NTRK靶点。但作为二代NTRK抑制剂的LOXO-195，又有一些与拉罗替尼不同的地方。LOXO-195不仅和“亲兄”一样对NTRK1和NTRK3具有超强的抑制效果，同样还能够靶向G595R（TRKA）、G623R （TRKC）和G667C（TRKA）这三种耐药突变！

这样的特点，让希望使用拉罗替尼、或者正在使用拉罗替尼、以及使用拉罗替尼耐药的患者看到了全新的希望。

根据2019年ESMO大会上公开的数据，在Ⅰ期研究（NCT03215511）中共纳入31例患者（7例儿童患者和24例成人患者），所有患者均曾经接受过至少一种第一代NTRK抑制剂的治疗。其结果显示，在29例病灶可评估的患者中，整体缓解率达到了34%。

这样的结果，对于一代抑制剂耐药的患者来说，可以称得上是一剂“强心剂”。

目前，LOXO-195治疗儿童和成人实体瘤患者的研究均在进行当中。

02

Repotrectinib（TPX-0005）

关键词：NTRK，ALK，ROS1，二代NTRK抑制剂

适应症：实体瘤

状态：临床研究中

与LOXO-195一样，TPX-0005同样是一款能够靶向NTRK抑制剂治疗后耐药突变的二代药物。而在具体的靶点方面，TPX-0005与恩曲替尼更加相似，对于NTRK、ALK和ROS1这三类突变均有抑制效果，目前已经有部分研究结果公开。

2019年ASCO大会上，研究者公开了TPX-0005治疗ROS1抑制剂耐药的患者的疗效数据，整体缓解率达到82%；此外，TPX-0005作为ALK抑制剂的疗效也获得了一定的数据支持。

TPX-0005治疗NTRK患者的研究还在缓慢推进，但我们相信，“接棒”恩曲替尼的这款第二代NTRK抑制剂，一定能够为患者们开创一个全新的治疗局面。

目前，TPX-0005在中国患者中的试验已经进入了最后的筹备阶段，即将从ROS1阳性的实体瘤患者开始招募，并逐渐扩大招募范围。ROS1和NTRK突变的患者，都可以提交病历资料至全球肿瘤医生新药招募中心邮箱（[e-mail]），提前接受评估，并在招募正式开始时及时获得通知。

03

ICP-723

关键词：NTRK，二代NTRK抑制剂

适应症：实体瘤

状态：临床研究中

与上述两款药物不同，ICP-723是一款由我国生物医药高科技公司诺诚健华自主研发的1类创新药物，在全球拥有知识产权。临床前研究中，ICP-723展现出了对多种实体瘤的高抗性，以及良好的用药安全性。

目前，ICP-723治疗多种实体瘤的临床试验已经开展，并于全国范围内广泛招募患者。存在NTRK融合突变，在接受过标准治疗后仍然发生进展、无效、复发或不能耐受，以及没有标准治疗方案的实体瘤患者，都可以尝试参与本项试验，获得新药治疗。病友们可以将病例资料及基因检测报告的电子版或清晰照片提交至全球肿瘤医生新药招募中心邮箱（[e-mail]）接受评估，或联系全球肿瘤医生网医学部（400-666-7998）详细咨询。

小结

NTRK包括NTRK1、NTRK2和NTRK3，分别编码合成神经营养蛋白受体TRKA、TRKB和TRKC。这是一种非常罕见的靶点，在高加索人种的非小细胞肺癌患者中检出率仅约0.2%，在所有癌症中的检出率也仅有约0.5%；目前尚无中国人群的流行病学统计数据，但整体检出率也非常低，是名副其实的“罕见靶点”。

长期以来，包括NTRK在内的各种罕见靶点，与获批药物数量众多的EGFR等靶点相比，患者生存情况并不乐观。现有药物治疗不敏感，新药尚在研发、未能进入临床，患者们对于新药、新疗法的期盼可以说是与日俱增。

在抗癌药中，“国研新药”是非常受欢迎的一个类别。“新药”通常意味着它们能够为现有方案填补缺口，“国研”又代表了更低的价格与更容易获得。这类药物的数量增长，势必能够为国内癌症患者的治疗打开一个全新的局面、带来前所未有的全新机会。

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■ GENE&DRUG

本文由基因药物汇作者医学部Erica原创，未经允许请勿转载。

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