5年生存率不足5%，胆管癌的治疗困境该如何打破？多款靶向药物重磅来袭！
胆管癌又称胆道癌，在世界范围内是一种非常罕见的癌症。但在部分地区，如肝吸虫流行地区泰国等的发病率可以高达60/10万，在韩国、上海等地的发病率也高于罕见癌症的标准。
虽然不像胰腺癌那样被冠以“癌中之王”的恶名，但胆管癌同样是一种难治而高危的恶性肿瘤，致死率极高，所有患者的5年生存率仅约5%。手术是胆管癌最重要的治疗方案，除非已经有明确的证据指出患者无法承受手术，否则大部分患者都会进行一次试探性的手术治疗。
而胆管癌术后3年复发率高达惊人的85%，晚期治疗方案的疗效也不理想，无法接受手术切除的患者5年生存率一度低至0。对于晚期胆管癌患者来说，标准一线化疗（吉西他滨+顺铂）的中位总生存期仅约1年，二线化疗（FOLFOX）的中位总生存期仅6.2个月。胆管癌患者的生存，似乎陷入了一个困境。
Pemigatinib：缓解率36%！为胆管癌患者带来治疗突破
2020年4月17日，首款针对胆管癌的靶向药物获得了FDA的加速批准，正式走上临床。
Pemigatinib（Pemazyre）是一款FGFR2靶点的靶向药物，获批用于治疗经治的FGFR2突变胆管癌患者。这是首款获批用于治疗胆管癌的靶向药物，为晚期胆管癌的治疗带来了零的突破。
在FIGHT-202实验中共纳入107例不可手术切除或转移性的FGFR2阳性胆管癌患者，所有患者至少接受过1种前线治疗方案并发生了进展。结果显示，患者的整体缓解率为36%，其中3例患者达到了临床完全缓解；患者中位缓解持续时间9.1个月，在达到了临床缓解的患者中，7例患者的缓解持续了超过12个月。
Futibatinib：缓解率37.3%，无进展生存7.2个月！
在2020年的ESMO大会上，一款新药Futibatinib公开了其Ⅱ期试验中期研究数据。
根据目前公开的研究结果，在最少6个月的随访期内，所有接受futibatinib治疗的患者的整体客观缓解率达到37.3%，其中完全缓解率1.5%，部分缓解率35.8%。
整体来说，所有患者的疾病控制率达到了82.1%，中位缓解持续时间为8.3个月；所有达到临床缓解的患者，从开始接受治疗到能够被判定为临床缓解的时间中位数为2.5个月。所有患者的中位无进展生存期为7.2个月；6个月无进展生存率为61%，6个月总生存率为86%。
FGFR基因：胆管癌患者治疗的希望
已经上市的Pemigatinib，和尚在临床试验中的Futibatinib两款靶向药物，作用的靶点均为FGFR2。FGFR2属于FGFR，而FGFR是肝内胆管癌最常见的突变类型之一。
FGF/FGFR信号传导通路几乎存在于所有器官的发育、血管的生成以及淋巴管的生成当中，是人体最重要的通路之一。FGF家族“成员”数量高达22种以上，通过四个重要基因（FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4）激活。
一些研究中指出，FGFR 1~3突变在胆管癌中约占11%~45%，因而成为了现在靶向药物治疗肝内胆管癌最重要的研究方向之一。两款重磅药物疗效的公开，为这一靶点的治疗思路提供了证明，指引着更多研究力量投入其中。
不仅国外研究机构关注这一靶点，国内的药企在这一靶点的研究中也取得了许多突破。如北京诺诚健华医药科技有限公司自主研发的第二代泛FGFR抑制剂（TKI）药物ICP-192，对于FGFR家族四个激酶均有很强的抑制效果，在肝内胆管癌的治疗中具有很好的潜力。
二代FGFR抑制剂ICP-192重磅登场！
与以厄达替尼为代表的经典一代FGFR-TKI药物相比，身为第二代FGFR抑制剂的ICP-192，具有四大优势。
更强的特异性
对于靶向药物来说，针对靶点的特异性越强、选择性越强，导致的不良反应就越少。ICP-192靶点特异性强，非靶向的毒副作用更低。468种激酶的高通量筛选检测结果显示， ICP-192 在1 µM浓度下对且仅对FGFR 1~4有显著的抑制作用，对于其他激酶并无明显抑制作用，选择性优于同类在研品种。
从图中可以明显地看出，厄达替尼（图右）可以对除真正的目标靶点FGFR 1~4以外的许多其他位点产生抑制效果。这种脱靶的毒性将导致治疗过程中对更多正常细胞、正常生理功能的抑制，进而导致更多不良反应的发生。
而ICP-192（图左）的选择性更好，不会对靶点以外的其他受体造成抑制，有望获得更好的疗效与更轻微的不良反应。在已经完成的ICP-192 I期安全性临床试验中数据显示：剂量为2~12 mg时ICP-192安全状况良好，大多数不良反应为1~2级，未报告治疗相关的剂量限制性毒性；而试验同时也证实，8 mg剂量时已达到有效药物浓度（数据截止到2019年12月）。
更持久的药效
作为最新的第二代泛FGFR抑制剂，ICP-192的药效更加持久。二代FGFR-TKI的特点在于，能够与FGFR激酶不可逆地共价结合，其特异性与持久性都比第一代FGFR-TKI更强。这种结合方式不会因为药物代谢后浓度降低而解离，因此抑制效果更好，更不容易产生耐药，药效更持久。在同类药物中，同为二代FGFR-TKI的TAS120药效持续时间可达到1年以上。
相比之下，一代FGFR-TKI与FGFR激酶的结合为可逆结合，药物有效持续中位时间较短， 为4.8~7.5个月不等。
对耐药突变仍然有效
除了更强的抗肿瘤效果与更持久的药效，ICP-192还能够对部分耐药突变产生治疗效果。在应用一代FGFR抑制剂进行治疗一段时间后，患者很容易产生耐药突变， ICP-192为最新第二代泛FGFR抑制剂，对某些特定耐药突变FGFR激酶仍具有较强的结合作用。
注：IC50是指FGFR激酶活性被抑制一半时抑制剂的浓度。
多癌种的治疗潜力
除此以外，ICP-192还具有良好的多癌种治疗潜力。在各类肿瘤模型中，ICP-192都展现出了良好的抑制肿瘤生长效果。
注：赋形剂为安慰剂的主要成分，在本研究中作为空白对照组使用
ICP-192临床试验开启，胆管癌患者火速报名！
对于国内的胆管癌患者来说，不论是国外上市的药物，还是在研的药物，都显得有些过于遥远。好在，ICP-192的临床试验已经开启，为国内患者接受新药治疗提供了机会。
目前，ICP-192的临床试验招募存在FGFR易位/融合突变的胆管癌及膀胱癌患者，患者应在接受过一线治疗后发生进展或复发，或无法耐受。符合相关标准的患者，可以将基因检测报告、诊断报告的电子版或清晰照片发送至新药招募中心邮箱（doctorjona0404@gmail.com），邮件中留下联系方式，或联系全球肿瘤医生网医学部（400-666-7998）进行详细咨询。
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■ GENE&DRUG
本文由基因药物汇作者医学部Erica原创，未经允许请勿转载。
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