三阴性乳腺癌的“救星”！靶向治疗困难？免疫疗法力挽狂澜！
无进展生存期延长一半、客观缓解率53%，免疫疗法是怎样改变三阴性乳腺癌患者的治疗标准的？
三阴性乳腺癌指雌激素受体（ESr或Er）、孕酮受体（Pr）、表皮生长因子受体2基因（HER2）表达均为阴性的乳腺癌亚型。此类患者难以从内分泌治疗和HER2抑制剂治疗中获益，全身治疗方案曾经一度主要依靠化疗。
也正是因此，与能够使用靶向药物和内分泌药物的其它类型乳腺癌相比，三阴性乳腺癌、尤其是无法接受手术治疗或已经发生了转移的晚期三阴性乳腺癌患者，生存情况并不容乐观，中位生存期仅约1年。
而三阴性乳腺癌本身恶性程度高、侵袭性强、极易发生转移，即使是能够接受手术Ⅰ~Ⅲ期的患者，三阴性乳腺癌发生复发或转移的风险也要高于其它类型的乳腺癌。有研究表明，三阴性乳腺癌患者发生脏器转移、肺转移和脑转移的风险要高于其它类型患者，一直是乳腺癌治疗中的难题。
化疗：曾是最重要也最肯定的治疗手段，但疗效难以满足患者期望
化疗曾经是三阴性乳腺癌唯一的治疗手段，但疗效并不理想。根据多项研究的结果，采用铂类药物单药治疗晚期或转移性三阴性乳腺癌患者，整体缓解率仅约10%~25%，无进展生存不足3个月，总生存期仅9~12个月。
而使用其它类型化疗药物，如紫杉醇类或多西他赛、卡培他滨等药物治疗，患者的无进展生存期约4~6个月左右，同样不理想。
但也有部分研究取得了较好的结果，一项来自中国的研究结果显示，含铂联合化疗方案的疗效稍高，一线治疗患者的整体缓解率可以达到63%，中位无进展生存10.9个月。
但整体来说，仅仅依靠化疗，并不能满足患者的生存期望。
靶向治疗：HER2抑制剂无用，其它靶点抑制剂仍在研发
由于其特点，三阴性乳腺癌患者无法像HER2阳性乳腺癌患者一样从HER2抑制剂药物的治疗当中获益，只能退而求其次地尝试其它类型靶向药物的治疗。
01
PARP抑制剂：约10%患者可能获益
PARP抑制剂主要用于BRCA1/2突变阳性的患者。BRCA1/2突变是乳腺癌的主要风险因素之一，会使乳腺癌的发生风险增加到60%~70%，在三阴性乳腺癌患者中的检出率约为10%左右，目前主要药物包括奥拉帕利、他拉唑帕利等。
奥拉帕利：无进展生存7.0个月，缓解率59.9%
研究显示，奥拉帕利治疗CRCA1/2突变的转移性乳腺癌中位无进展生存期7.0个月，客观缓解率59.9%，中位总生存期19.3个月；采用单药化疗，患者中位无进展生存期4.2个月，客观缓解率28.8%，中位总生存期17.1个月。
目前，奥拉帕利已经获批用于治疗BRCA突变阳性、HER2阴性的转移性乳腺癌患者。
他拉唑帕利：无进展生存8.6个月，整体缓解率62.6%
研究显示，他拉唑帕利治疗BRCA1/2突变的晚期乳腺癌患者，中位无进展生存期8.6个月，整体缓解率62.6%；采用单药化疗，患者中位无进展生存期5.6个月，客观缓解率27.2%。
目前，他拉唑帕利已经获批用于BRCA突变阳性、HER阴性的局部晚期或转移性乳腺癌。
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抗Trop-2 ADC类药物：阳性表达率高达90%以上，已有药物获批
TROP2是一个新兴靶点，最常见于三阴性乳腺癌，表达阳性率高达90%以上。目前，首款也是唯一一款获批上市的抗Trop-2 ADC药物为Trodelvy，于今年4月获批用于复发或难治性三阴性乳腺癌患者。
Trodelvy：整体缓解率33.3%，缓解持续7.7个月，已获加速批准
在一项针对108例至少接受过2次全身性治疗方案的转移性三阴性乳腺癌患者的研究中，采用Trodelvy治疗的患者整体缓解率为33.3%，中位缓解持续7.7个月；在对Trodelvy治疗有反应的患者中，55.6%的患者缓解持续时间达到了6个月或以上，16.7%的患者缓解持续了12个月或以上。
目前Trodelvy已经获批用于治疗接受过2次或以上全身治疗方案的转移性三阴性乳腺癌成年患者。
免疫治疗：PD-L1抑制剂“力挽狂澜”，约20%患者可获益
PD-L1与PD-1是一对配体，分别表达与T免疫细胞和其它体细胞（也包括癌细胞）上。这对配体结合，能够起到抑制T细胞功能的效果，因此通过PD-1或PD-L1抑制剂“堵住”这个靶点，能够增强机体免疫系统对于癌细胞的杀伤能力。
PD-L1高表达的患者在三阴性乳腺癌患者中约占20%，具有很强的治疗潜力。免疫检查点抑制剂药物在三阴性乳腺癌的治疗中，已经取得了不错的成绩。
01
阿特珠单抗：无进展生存7.4个月，缓解率53%，新辅助治疗适应症正在招募患者
2019年3月8日，FDA批准了阿特珠单抗的三阴性乳腺癌适应症，联合紫杉醇化疗用于治疗局部晚期或转移性三阴性乳腺癌患者，患者肿瘤浸润淋巴细胞的PD-L1表达水平需≥1%。
该批准基于IMpassion130（NCT02425891）试验的结果，共纳入902例无法切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌患者。
其结果显示，接受阿特珠单抗+紫杉醇治疗的患者，中位无进展生存期7.4个月，客观缓解率53%；接受安慰剂+紫杉醇治疗的患者，中位无进展生存期4.8个月，客观缓解率33%。
除了晚期患者的治疗，阿特珠单抗用于可手术切除的三阴性乳腺癌患者的新辅助治疗适应症也在研究中。新辅助治疗指在实施局部治疗方法（如手术治疗或放疗）前所进行的全身治疗方案。
早期患者通常可以通过局部治疗方案治愈，而晚期患者已经失去了根治的机会，因此通常情况下，适合接受新辅助治疗的患者主要为Ⅱ~Ⅲ期的中期患者，在缩小肿瘤病灶后，有接受手术治疗或放疗的机会。
历史上，新辅助治疗的“重担”通常是由化疗来承担的。但近些年，随着靶向治疗与免疫治疗的发展，靶向药物与免疫检查点抑制剂药物也纷纷“投身”于这一领域，并开始崭露头角。
目前，阿特珠单抗新辅助治疗非转移性、可手术治疗的Ⅱ~Ⅲ期三阴性乳腺癌患者的研究正在招募患者，符合标准的患者可以将基因检测报告、诊断报告电子版或清晰照片发送至doctorjona0404@gmail.com接受评估。
02
派姆单抗：新辅助治疗临床完全缓解率64.8%
除阿特珠单抗以外，派姆单抗也有志于治疗这种“最毒乳腺癌”，已经申请了三阴性乳腺癌新辅助治疗的适应症。
目前已经公布的数据显示，在新辅助治疗期间，无论PD-L1表达水平如何，采用派姆单抗+化疗的新辅助治疗方案，患者临床完全缓解率为64.8%，显著高于仅采用化疗的51.2%，并能够将新辅助治疗期间疾病进展和辅助治疗期间疾病复发的风险降低37%。
脚下道路虽坎坷，前途依旧有光明
除了上述药物与研究，许多针对其它靶点的药物也有治疗三阴性乳腺癌的潜力。
相比起其他亚型，EGFR在三阴性乳腺癌中的阳性率更高，约为37%；PIK3CA突变可能见于9%的三阴性乳腺癌患者；CDK4/6也是有潜力的治疗靶点之一。即使错过了HER2抑制剂和雌、孕激素受体抑制剂，三阴性乳腺癌患者也仍然有希望获得有效的治疗。
当然，这些靶向药物的研究也并非一蹴而就的。三阴性乳腺癌的治疗在曲折中前行，仍待更加深入的研究，为患者带来真正的希望。
■ GENE&MEDICINE
本文由基因药物汇作者医学部Erica原创，未经允许请勿转载。
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