“点亮”抗癌新希望！部分难治肿瘤缓解率超40%，光免疫助力癌症精准治疗“指哪打哪”！

前段时间，一篇刊登于Nature Chemical Biology杂志上的论文，提到了一种基于光敏药物与免疫治疗药物的新组合式疗法，光免疫疗法。

来自英国东英吉利大学（UEA）的研究团队表示，这种疗法对于癌细胞有更强的针对性，将比目前已经发展十分成熟的免疫疗法更为有效。他们希望光免疫疗法能够促进靶向治疗与免疫治疗的进一步发展，通过“光照激活”的策略，使药物更加集中于肿瘤，而不影响正常人体细胞。

副作用更小、有效剂量更集中、同时还能延长药物在体内发挥效果的时间……同时具备这样多的优势的“光免疫疗法”，究竟是一种什么样的治疗手段呢？

光免疫疗法是什么？

一位名为小林久隆的日本专家首先提出了“光免疫疗法”这个概念。

从原理上来说，这种疗法需要采用药物与近红外线照射相配合。其中，药物负责从人体内凭借某些特殊的靶点来“寻找”到癌细胞；而光照则负责通过外部来定位癌细胞所在的位置。

如果仅凭借靶点来“找”癌细胞，那么不可避免地，少数的药物也会“找”到一些拥有相同靶点的正常细胞；但即使这些药物结合在了正常细胞上，也不会造成什么伤害，只有在接受了红外线照射之后，这些药物才会发挥杀伤效果。

光照就像是为这种“搜索”加了另一道保险，即使药物随血液循环跑到了人体其它的部位，也不会对正常细胞造成“误伤”。

这种疗法当中采用的药物属于一种特殊的抗体-光吸收剂偶联物（APC，也有部分文献将此类药物归类为抗体-药物偶联物[ADC]的范畴）。其中，由小林久隆主要研发的药物当中，采用了一个名为IRDye700DX（IR700）的光吸收剂结构。

当暴露于特定波长的近红外光照时，这个结构会发生特殊的光诱导的配体释放反应。此时药物发生物理和化学变化，并导致细胞膜穿孔，从而杀死作为药物结合目标以及光照目标的癌细胞。

对于这一疗法的一系列药物来说，IR700这个结构是可以通用的。也就是说，这类疗法也许目前仅仅获批了用于EGFR突变的癌症，但是未来，通过更改抗体-光吸收剂偶联物（APC）当中的这个“抗体”，还可以对于HER2等等多种其它类型的癌细胞发挥杀伤作用。

这样的特点和能够更换“导弹头”的“生物导弹”抗体-药物偶联物（ADC）非常相似。

除此以外，光免疫疗法还有一大特点——这种疗法能够激活人体免疫系统对于癌细胞的杀伤。

光免疫疗法杀伤癌细胞的方式是使其细胞膜穿孔、细胞裂解，而在细胞破裂之后，其中的遗传物质也会被释放出来，更容易被人体免疫细胞捕捉并识别到，从而记录下这些“错误”，自主地在人体内寻找相似的目标，也就是其它拥有相似的“错误”的癌细胞，以达到激活人体免疫系统功能、杀灭其它部位或残余癌细胞的目的。

光免疫疗法的疗效如何？

早在2015年，FDA就曾经批准了光免疫疗法的临床试验项目，此后逐渐推进到了Ⅲ期。美国、英国等多个医疗水平发达的国家都有相关的研究与试验，不过日本仍是光免疫疗法发展最成熟的国家，首款光免疫疗法已于2020年获批，用于治疗头颈部恶性肿瘤，目前已经纳入当地医保。

首款光免疫疗法的新型药物Akalux（RM-1929），于2020年9月25日获得日本厚生劳动省批准，用于治疗手术无法切除的头颈部恶性肿瘤患者。与这款药物联合使用的BioBlade激光系统于同年9月2日获批。

Akalux包含攻击癌细胞的抗体（西妥昔单抗，一款EGFR抑制剂）和能对光产生反应的化学物质，通过静脉输注用药，在药物和癌细胞结合后，再向患者照射近红外激光，激活药物中的抗体从而达到破坏癌细胞的目的。

根据目前已经公开的小型Ⅱ期研究初期结果，接受这项疗法治疗的患者，中位总生存期9.3个月，整体缓解率约为43.3%，安全性较好。

光免疫疗法有哪些优势？

从作用原理上分析，光免疫疗法所使用的药物，本质上也属于ADC的范畴：具备抗体、光吸收剂和偶联物这三个结构。符合这样的结构，再加上“使用光照激活”这个特点，使光免疫疗法具备了一系列优势。

• 副作用比单独使用抗体药物更少；

• 对健康细胞伤害比单独使用抗体药物更少；

• 可以与其它治疗方案同时进行；

• 适合局部治疗，也可以用于治疗转移病灶；

• 治疗时间与治疗周期短、患者痛苦少；

• ……

可以说，上面的每一条优势，都能够“直击”癌症治疗的“痛点”。正是因此，光免疫疗法一度被誉为“第五类癌症治疗方法”。英国东英吉利大学的研究团队表示，他们认为，如果下一阶段的研究能够成功，在未来的5~10年里，光免疫疗法就将被投入临床应用，成为一种临床普遍应用的抗癌手段。

哪些患者适合用光免疫疗法？

首先，由于光免疫疗法当中采用的抗体-光吸收剂偶联物需要依靠近红外光的照射来激活，因此这类疗法的适应症会受到光照的穿透深度的限制。

医用的红外线分为两类：近红外线和远红外线。其中近红外线也称短波红外线，穿入人体组织的深度大约5~10毫米。这在各类红外线当中已经算穿透深度比较深的了，远红外线（常波红外线）的穿越深度＜2毫米。

这样的特点决定了，光免疫疗法治疗的肿瘤病灶需要比较贴近体表，太过深入的病灶，近红外线照射就可能无法抵达，因此目前最先完成的是针对头颈部肿瘤的临床试验。头颈部肿瘤、浅表肿瘤的患者更适合这种疗法。

其次，光免疫疗法采用的抗体-光吸收剂偶联物，在不经由近红外光照射激活的情况下，是不会对细胞造成杀伤的。因此，这种疗法更适合对于副作用比较重视的患者。

除此以外，患者具体是否能够接受、并且适合接受光免疫疗法的治疗，还必须由专家根据患者的实际病情来分析研判。

小汇有话说

其实分析完光免疫疗法的原理与特性之后，首先出现在我脑海中的一句话是：又有一大批新药要出现了！

前两天我们讨论抗体-药物偶联物（ADC）Enhertu（DS-8201）的时候曾经提到，第一三共株式会社在这款药物大获成功之后，基于相同的平台，又设计了大量有相似结构的ADC。这些药物只在抗体等部位进行了更换，有望在保持同样强大的靶向性的同时，发掘出治疗更多癌种、更多突变类型疾病的潜力。

举例来说，当前的DS-8201以曲妥珠单抗为基础，后续假如以西妥昔单抗为基础，那么新的ADC就有希望用于EGFR突变癌症的治疗。

此次的光免疫疗法当中的抗体-光吸收剂偶联物（APC）也有同样的潜力。目前的Akalux使用的是西妥昔单抗，假如后续将这部分结构更换为曲妥珠单抗，那么新的药物同样有望用于HER2阳性癌症的治疗。

这是一种“站在巨人的肩膀上”的新疗法，它若想成功，必定需要建立在靶向治疗的成功的基础之上。不过也正是因为我们认可靶向治疗在癌症治疗当中的关键性地位，这些新疗法的潜力也同样值得我们期待。

*本文内容仅可作为参考，不能作为用药依据，请在医学专业人士的指导下选择治疗方案。