没有“不可能”！——安进率先攻破“不可成药蛋白”，发布首个KRAS抑制剂AGM510临床试验数据
近日（6月3日），安进在美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公开了其候选药物——KRAS抑制剂AMG510的小范围一期临床试验结果。结果显示大部分非小细胞肺癌（NSCLC）与结肠癌受试者的肿瘤生长被成功抑制，其中半数肺癌受试者达到部分缓解，肿瘤有所缩小。该药物是全球首个公开临床试验数据的KRAS抑制剂。
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周一，安进在美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公开了其候选药物——KRAS抑制剂AMG510的小范围一期临床试验结果。
Picture Credit：安进
本月早些时候，安进曾公开了该药物在10位可评估受试者中的表现作为ASCO年会报告的预告。彼时，公开结果显示10位患者中2例部分缓解、6例稳定病情、2例病情进展。虽然数据并不亮眼，但受试者均为接受了3种或以上疗法病情持续进展的晚期癌症患者，这也意味着AMG510从一定程度上突破了现有疗法选择可取的疗效极限。并且10位受试者中有6位非小细胞癌（NSCLC）患者，其中2例部分缓解，2例病情稳定，虽然样本数量很少，但缓解率和临床受益率分别达到了33%和66%。
First-in-Class正片开始
AMG510是一种小分子抑制剂，可以通过将G12C突变的KRAS蛋白锁定在一种非激活GDP结合状态来特异性地和不可逆地抑制其促增殖活性。
Picture Credit：安进
△图片中黄色区域是AMG510与G12C突变半胱氨酸共价结合的区域，显示出KRAS G12C分别与脱氧鸟苷二磷酸（左）和AMG510（右）相结合。而红色区域则是该药物与KRAS G12C结合后，抛出的组氨酸。
承接着以上预告，安进此次分享了AMG510在32位受试者中的表现。此次试验一共招募了35位携带KRAS G12C基因突变的晚期癌症患者，其中14例NSCLC、19例结直肠癌和2例阑尾癌，这些患者均接受过2种或以上疗法。试验测试了4种剂量（180mg至960mg）下AMG510的疗效及安全性。
试验结果显示，10位可评估NSCLC患者中，5位肿瘤缩小，4位停止生长，90%的患者病情得到了控制。
Picture Credit: 安进
△上图来源于安进ASCO年会PPT。除了显示出90%患者病情得到控制外，不难发现3位部分缓解病人使用了最高剂量的AMG510，暗示了AMG510剂量与应答之间存在着潜在联系。
至于18位可评估结直肠癌患者，其中13位肿瘤停止生长。对此，安进KRAS项目负责人Sanket Agrawal表示，截至目前，仅有一位结直肠癌患者接受了最大剂量AMG510注射，其余患者仅接受过2次最低剂量AMG510。安进认为，早期小剂量组合就能达到这样的癌症控制效果令人十分振奋，更大剂量的用药效果应该更好。
9位患者因为病情恶化而退出此次试验。耐受度方面，AMG510的大部分（70%）副作用为轻度，并且没有发现与治疗相关的严重副作用。此外，该药物也没有展现出任何与剂量相关的严重副作用。
△AMG510分子结构式
不可成药蛋白（The Undruggable RAS）
RAS基因作为第一个被确认的人类原癌基因，距离发现至今已经有近半世纪历史。循着这一机制，科学家们多年来发现了诸如EGFR基因突变、ALK融合基因、Her2基因扩增等癌症驱动基因，并以此为靶点开发出了多种著名的癌症靶向药物。
多年来，随着研究的不断深入，RAS基因突变与人类癌症的关系逐渐明朗。有数据显示，近四分之一的癌症患者体内都会表达该基因突变。目前，在胰腺癌、结肠癌、膀胱癌、肝癌、肺癌、等肿瘤中，均检测出了RAS基因异常。
作用机制方面，RAS家族蛋白有两种表现形式，非激活状态下GDP结合形式与激活状态下的GTP结合形式。通过两种形式间的切换，RAS基因可以调节多个下游通路，影响细胞的生长和分化。形象一点来说，RAS基因就像一个开关，如果发生突变，就会使开关处于“一直打开”的状态，使得细胞不受控制生长，最终导致癌症发生。目前，已经发现的RAS家族蛋白主要有三种，HRAS、NRAS和占比最大的KRAS（80%）。
虽然发现时间较早，但以KRAS为靶点的药物研发工作一直以来并不顺利。其原因主要是KRAS蛋白是一种无特征、近乎球形的结构，无明显结合位点，因此很难合成一种能直接靶向KRAS蛋白结合并抑制其活性的化合物。
Picture Credit: Kevan Shokat
△2013年，Kevan Shokat记录了KRAS G12C的首个共价小分子抑制剂。图中晶体结构为RAS蛋白表面（灰色），左侧显示抑制剂通过共价键结合在G12C突变半胱氨酸上(黄色)。
“百密终有一疏”，面对如此坚固的致癌堡垒，科学家们终于发现了KRAS蛋白在氨基酸G12位置突变成C的情况下可以给化合物提供一个可依附的位点，G12C突变成为KRAS蛋白成药的关键突破口。有消息表示，安进此次为了寻找能与KRAS G12C结合的小分子抑制剂AGM510，至少筛选了600多个化学分子。
AMG510的意义
首先，通过此次临床试验，KRAS抑制剂开始从理论走向现实，人类最终还是攻破了著名的“不可成药蛋白”。其次，KRAS G12C突变存在于约14%肺腺癌、5%结肠癌、1-3%的其他实体肿瘤中，并且是首款针对该型基因变异的小分子抑制剂，为癌症患者提供了一种全新的疗法选择。再次，目前试验剂量下，AMG510的耐受表现良好，这意味着AMG510的疗效有望在未来得到进一步突破。最后，此次临床试验中AMG510始终定位于最终疗法的角色，在患者穷尽其他药物或疗法后依然无法阻止病情的情况下才进行使用。对此，安进希望测试AMG510作为更早期疗法时的表现。此外，安进还将启动1b期临床试验，用以研究AMG510与检查点抑制剂的联用效果。值得注意的是，由于KRAS基因突变广泛存在于多种肿瘤之中，AMG510有望同罗氏的“广谱抗癌药”Entrectinib一样，成为“肿瘤不可知论”疗法（Tumor- agnostic treatment）中新成员。
市场反应热烈
在安进公开AMG510一期临床试验数据后，市场对KRAS抑制剂表现出非常乐观的情绪。实验数据发布后，安进股价应声上涨最高超过5个百分点，总市值增加35亿美元。乐观情绪还蔓延到了另一家专注KRAS抑制剂开发的公司Mirati Therapeutics，该公司预计于今年公开其KRAS G12C抑制剂MRTX849的临床试验结果。借此利好Mirati股价上涨32%，总市值达到32亿美元。著名华尔街投资银行Leerink分析师预测，2028年，AMG510的销售额将达到23亿美元。
参考资料：
1. ASCO: Amgen's closely watched KRAS drug, first to clinic, shrinks NSCLC, curbs colorectal tumors, Amirah Al Idrus
2. Amgen cancer drug targeting ‘undruggable’ mutation has potential as tumor-agnostic treatment, Alaric Dearment
3. Have drug hunters finally cracked KRas? Lisa M. Jarvis
4. Amgen unveils its KRas inhibitor in human clinical trials, Bethany Halford
5. First-in-Class Inhibitor Induces Responses in KRAS G12C+ NSCLC, Jason M. Broderick
6. Asco 2019 – KRAS chase heats up with Amgen data, Madeleine Armstrong
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