首个兔抗体获批上市

2019年10月8日，FDA批准诺华Brolucizumab用于治疗wet-AMD，商品名为Beovu。Brolucizumab是FDA批准的第83款抗体药物，也是首个兔源单抗药物。

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历史上所有抗体药物都是来源于小鼠或者噬菌体展示库，2019年3月，首个纳米抗体Cablivi获得FDA批准上市，用于治疗aTTP。纳米抗体来源于骆驼。此次Beovu的获批，迎来首个兔单抗药物，且作为Lucentis的继承者备受瞩目，具有重要意义。抗体药物来源也凑齐了小鼠、骆驼、兔三个小伙伴。

兔抗体结构更简单，只有IgA、IgG、IgE、IgM，没有IgD。IgG也不像人、小鼠的IgG分为不同亚型。兔抗体亲和力一般更高，但难点主要在于兔杂交瘤技术的瓶颈。直到上世纪90年代，朱伟民博士克服了兔杂交瘤难于存活的技术瓶颈，创立了RabMab技术，Abcam获得技术授权后提供的数以万计的兔单抗服务了无数科研单位。

在药物开发方面，瑞士苏黎世的生物技术公司ESBAtech专注于兔抗体药物的开发。Brolucizumab正式ESBAtech最重要的资产，ESBAtech于2009年被Alcon以5.9亿美元价格收购，因而如今成为诺华的一部分。ESBAtech被收购之后，一些核心人员出走创建了Numab，后者如今也成为兔单抗药物的主要player之一。

天然的scFv容易形成多聚体，稳定性差。Numab的scFv-λcap技术，通过将Vκ framewrok IV替换为λ germline序列FGGGTKLTVLG，解决了稳定性问题。这一技术在下图Brolucizumab的序列中已经有所体现。

Numab将scFv-λcap技术延伸，不同靶点的scFv通过GS linker连接，再连上靶向白蛋白的scFv，就可以得到具有延长半衰期的双抗或多抗，成为MATCH技术凭条。与Ablynx类似，靶向白蛋白的纳米抗体与其他靶点纳米抗体融合。

2019年5月，基石药业就ND021的开发和商业化与Numab达成一项区域性独家授权协议。ND021是一种针对PD-L1、4-1BB和人血清蛋白(HSA)的单价三特异性抗体片断分子。从功能上，ND021是一款PD-L1/4-1BB双特异性抗体。

总结

兔单抗scFv与纳米抗体类似，前者基于scFv、后者基于骆驼抗体可变区。从技术上将，都需要解决稳定性、免疫原性、半衰期等问题。Ablynx在纳米抗体积累了丰富经验，ESABtech、Numab在兔单抗也同样确立了先行者地位。

2019年对于非传统抗体是个里程碑年代，首个纳米抗体Cablivi获批上市、首个兔单抗Beovu获批上市。

这是骆驼和兔子的一小步，却是科学家开发抗体药物的一大步。

编辑/魏照寰

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佰傲谷BioValley、生物制药小编

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