新一代肿瘤免疫检查点“LAG-3”临床研究概况

近年来，靶向肿瘤微环境免疫抑制的免疫疗法已经在癌症治疗上取得显著疗效，其中最具代表性的则属PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂。如今Keytruda已攻下14个癌种，获批20余个适应症。当然在看到其在多种肿瘤中起治疗作用的同时，也有相当部分患者无法受益于该疗法，并且对该疗法有反应的患者会产生耐药并伴随不良反应等问题。因此，寻找能弥补PD-1/PD-L1抗体不足的新靶点十分必要。随着对免疫检查点研究的深入，LAG-3被誉为继PD-1/CTLA-4 后新一代的肿瘤免疫治疗靶点，具有巨大的临床应用前景。

△相继发现的5种LAG-3的配体

LAG-3是一种1型跨膜蛋白，在人体内激活后的T细胞和NK细胞上表达，主要通过与MHCⅡ结合，对免疫细胞产生抑制作用。LAG-3在被抗原激活的T细胞或衰竭的T细胞（如肿瘤侵润T细胞）里高表达 ，对PD-1抗体耐药的肿瘤侵润T细胞表达LAG-3显著地高于不耐药的肿瘤侵润T细胞。截至当前，已发现5种LAG-3的配体。

目前发现LAG-3主要通过3种方式来调节T细胞的免疫应答：1.通过负调节直接抑制T细胞增殖和活化。2.通过促进Treg的抑制功能间接抑制T细胞应答。3.通过调节APC的功能防止T细胞活化。多项研究相继发现，LAG-3在多种肿瘤中发挥免疫调节作用，包括白血病、非小细胞肺癌、结肠癌、胰腺癌以及头颈部细胞癌等。

研究概况 

基于LAG-3在基础研究中取得的显著效果，其抑制剂在临床中的应用得到了广泛关注，国内外的各大制药巨头纷纷在这一领域进行了布局，并相应开展了LAG-3单抗单用以及联用的临床研究。截至目前，全球共有将近30款LAG-3单抗产在研，其中已有1种LAG-3融合蛋白和11种LAG-3抑制剂进入临床。目前还无同靶点药物上市。

△进入临床的LAG-3 产品

BMSBMS-986016

BMS-986016是由BMS开发的一种抗LAG-3的全人源IgG4单克隆抗体，主要与抗PD-1/PD-L1联用，用于治疗多种实体瘤和血液系统恶性肿瘤。在使用抗PD-1/PD-L1疗法难以治疗的黑色素瘤患者中，BMS-986016和nivolumab联用的效果显著，且其安全性接近于nivolumab 单一疗法。

诺华LAG525

LAG525是由Novartis公司研发的一种人源化抗LAG-3 的IgG4单克隆抗体，其Ⅰ/Ⅱ期试验将LAG525 作为单一疗法或与新型抗PD-1 抑 制 剂（PDR001）联用，旨在对患有晚期/转移性实体瘤（如非小细胞肺癌、黑素瘤）的患者进行LAG525 的剂量毒性研究，以确定最大耐受剂量，评估其安全性。Ⅱ期试验将涉及LAG525 或LAG525/PDR001 联合使用的剂量评估。

默沙东MK-4280目前主要与pd-1联用，目前已有33例其他治疗失败的实体瘤患者进组。其中18人接受LAG-3抗体单药治疗，15人接受LAG-3抗体联合K药治疗。MK-4280的剂量逐步爬坡，从7mg到700mg不等。治疗的结果显示：单药治疗组中，1名患者肿瘤明显缩小，疾病控制率为17%；联合治疗组，4名患者肿瘤明显缩小，有效率为27%，控制率为40%。

TESARO /AnaptysbioTSR-033

TSR-033是由GSK旗下的TESARO与Anaptysbio合作开发的一种抗LAG-3拮抗剂，该药物于2017年招募I期临床试验志愿者，主要用于晚期实体瘤和血液系统恶性肿瘤的治疗。

亿腾景昂EOC202

EOC202由其合作伙伴Immutep开发，在Immutep的代号为IMP321，当前亿腾景昂药业获得了EOC202（IMP321）在大中华区的权利。EOC202是首个进入临床试验的LAG-3 融合蛋白，其能与MHC class II结合，介导APC 活化，2017年12月获批进入临床。

目前IMP321的I 期临床试验成功结束，用于治疗晚期肾细胞癌和晚期胰腺癌。此外，该公司进行了IMP321 与化疗药物紫杉醇联合用于治疗转移性乳腺癌的I/II 期试验，50%的客观反应率。2019年12月2日,亿腾景昂宣布完成近5亿元的C轮融资。

信达生物-01801

IBI110是重组全人源抗LAG-3单克隆抗体，可通过直接与T细胞上的LAG-3结合，阻断LAG-3与MHCII的相互作用，解除LAG-3对T细胞激活的抑制作用，增强T细胞的抗肿瘤免疫应答反应。2019年7月12日，IBI110获临床默示许可，适应症为血液肿瘤和实体瘤。12月6日,信达生物宣布IBI110的I期临床研究完成中国首例患者给药。

目前是一项评估IBI110治疗晚期恶性肿瘤受试者的Ia/Ib期临床研究正在开展，研究主要目的为评估IBI110单药或联合达伯舒®--抗PD-1在晚期肿瘤受试者中的安全性、耐受性和抗肿瘤活性。其中，Ia期为评估IBI110单药的安全性、耐受性和有效性。

维立志博生物-LBL-007

LBL-007是该公司自主研发的抗LAG-3全人源单抗，其主要结合人LAG-3蛋白，阻断LAG-3蛋白与其配体的结合，从而解除LAG-3对T细胞的抑制作用，使T细胞恢复抗肿瘤免疫作用。

2019年8月13日，其临床申请获CDE获默示许可(JXSL1900052)，适应症为标准治疗失败或缺乏标准治疗方案，经组织学或细胞学确诊的晚期实体瘤。

恒瑞医药SHR-1802

2019年8月23日，恒瑞医药自主研发和生产的人源化抗LAG-3单克隆抗体--SHR-1802的临床试验申请获CDE承办受理（CXSL1900090）。11月15日，获得了临床默示许可，适应症为标准治疗失败的晚期恶性肿瘤。

MacroGenicsMGD013（双抗）

MGD013是MacroGenics 公司开发了的双特异性抗体，该药物运用双亲和再靶向-DART®技术生成，可同时结合LAG-3和PD-1，阻断免疫检查点的抑制功能，激活T细胞，增强抗肿瘤免疫。

F-star FS118（双抗）

F-star公司利用模块化抗体技术（TM）研发了双特异性抗体药物—FS118，该药物可以同时靶向LAG-3和PD-L1两个免疫检查点，其I期临床试验于2018 年4 月16 日正式启动，招募51例曾接受过PD-L1治疗的18 岁以上患者，旨在对其药代动力学和活性指标进行检测，以评估其安全性和耐受性。

此外，信达生物的IBI323（LAG-3/PD-L1） 和再鼎医药MGD013（LAG-3/PD-1）尚在临床前阶段。

总结

LAG-3目前是十分有潜力的免疫检查点，国内外已经陆续开展了相应的临床试验。针对LAG-3单用以及联用已显示出良好的抗肿瘤效果，然而，对于LAG-3 的研究，仍然有很多问题亟待解决，LAG-3在生物学功能和发挥疗效的具体机制中存在很多未知环节，仍需要更多的深入研究。

参考出处：

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