CTLA-4抗体或将重回I-O舞台中央

2019年12月30日，OncoImmune宣布其CTLA-4抗体药物ONC-392已经获得FDA批准临床。CTLA-4抗体作为第一个上市的免疫检验点抑制剂，却因为疗效有限而毒性很强，没能成为引领肿瘤免疫的先锋，最终让位于PD-1/PD-L1。陈列平的免疫正常化理论，认为CTLA-4抗体是增强的整个免疫系统，而PD-1/PD-L1抗体才是解除肿瘤免疫逃逸。因而CTLA-4抗体带来杀伤肿瘤细胞效果的同时，也攻击了正常组织从而造成很高的毒性。

OncoImmune的刘阳、郑盼等则将CTLA-4抗体毒性与抗癌效应的机制进一步明确，并进而开发出新一代更优效、毒性更低的CTLA-4抗体，有望让CTLA-4抗体重返舞台中央。百时美施贵宝将Opdivo+Yervoy联用，一定程度上扩大了CTLA-4抗体的应用范围。若OncoImmune的新一代CTLA-4抗体经过临床验证，将最大化CTLA-4抗体的临床价值。

CTLA-4抗体作用机制：Treg清除

既往认为CTLA-4抗体的作用机制和PD-1抗体一样是解除免疫逃逸，完全基于这一理论的Tremelimumab临床中却接连失败。传统理论的争议之下，刘阳郑盼的新理论强调Treg的作用。CTLA-4是Treg内在的免疫检验点，在免疫耐受中发挥重要作用，正常组织中如果CTLA-4被抗体阻断，就会起到类似打破免疫耐受的效果，引起免疫相关的副作用（irAE）。在肿瘤组织中，CTLA-4抗体会介导表达CTLA-4的Treg的清除，从而激活效应T细胞，发挥杀伤肿瘤细胞的效应。

虽然Treg清除的间接效果也是激活效应T细胞，但正常组织中的结果则是直接带来的免疫相关副作用，这也与陈列平的免疫正常化理论类似。刘阳、郑盼等的工作，直接揭示了CTLA-4抗体免疫相关副作用irAE与肿瘤免疫治疗作用CITE的相互独立性。上述发现正是基于刘阳、郑盼等人早年筛选的CTLA-4抗体，在与Yervoy动物实验的对比中发现，其CTLA-4抗体毒性远低于Yervoy，由现象到机制的回头探索，最终诠释了这一背后机制。具体内容发表在2018-2019连续三篇Cell Research文章上。

OncoImmune的CTLA-4抗体ONC-392是一种pH敏感性抗体，结合抗原CTLA-4内吞后，会在溶酶体低pH环境中解离，从而会从溶酶体循环到细胞膜。结果是pH敏感性CTLA-4抗体不会降低Treg表面CTLA-4的密度，而Yervoy等非pH敏感性CTLA-4抗体导致Treg表面的CTLA-4明显下降。

两种CTLA-4抗体相比较，Yervoy等非pH敏感性CTLA-4抗体使得Treg表面CTLA-4密度下降，正常组织中，CTLA-4被抗体饱和占位，导致正常免疫耐受被打破，产生免疫相关的副作用irAE。肿瘤组织中，Treg被抗体介导的ADCC、ADCP被肿瘤浸润的NK细胞、巨噬细胞所杀伤。但由于CTLA-4密度下降，ADCC、ADCP作用也不如ONC-392。最终的结果是ONC-392安全性更好，抗癌效果更强。ONC-392的pH敏感性和强ADCC设计，也确保其只对肿瘤微环境高表达的Treg发挥杀伤效应，而不影响其他T细胞。

循环抗体与CTLA-4的完美结合

循环抗体的概念并不新，中外制药是较早系统性研究pH敏感性抗体的药企之一。pH敏感性抗体的最初目的主要是延长半衰期，通过调控不同pH条件抗体与FcRn或抗原的结合性质，来达到循环抗体的目的。

SA237即应用该技术开发的迭代IL-6R抗体，通过将IL-6R结合位点的酪氨酸突变为带正电的组氨酸，在酸性条件下因电荷排斥原因而解离。SA237因此大幅提高了半衰期。Alexion开发的二代C5抗体Ultomiris也是类似的机制。

回到CTLA-4抗体，pH敏感性不仅仅是延长抗体本身的半衰期，也通过保留Treg表面的CTLA-4抗原达到增强抗肿瘤效应、改善安全性的目的。ONC-392是pH敏感性抗体与肿瘤免疫靶点的完美结合，也从机制上区别了CTLA-4于其与免疫检验点，与陈列平免疫正常化理论有异曲同工之妙。

结语

免疫系统极其复杂，很多时候先有现象而后有机制发现。疫苗、模式识别受体等等，往往是先有现象，而后有假说，最后有机制阐释。OncoImmune的CTLA-4抗体并不是一个指向性的设计，而是发现其CTLA-4抗体与既有CTLA-4抗体相比有更好的安全性，而后探索机制发现CTLA-4到Treg，再到irAE与CITE。

说到pH敏感性，也已经从延长半衰期延伸到影响作用机制。如迈博斯开发的PD-L1抗体即宣称具有pH敏感性，肿瘤微环境中抗癌效果更好。而对于ONC-392，其作用机制研究已经相当清楚，对于整个CTLA-4靶点的作用机制和安全性因素的阐释也做出了巨大贡献。OncoImmune的免疫学基础相当深厚，是国内（总部美国，中国区位于广州）为数不多的、具有核心技术的生物技术公司。CD24Fc是该公司进展最快的产品，用于GVHD和其他自免疾病，属于First-in-class，即将进入三期临床。