纳米双抗PD-L1/4-1BB：科望生物、洛启生物

2019年12月31日，洛启生物PD-L1/4-1BB纳米双抗专利公开。41-BB是重要的免疫检验点激动剂靶点，但由于BMS Urelumab的肝毒性问题一度徘徊不前，之后辉瑞IgG2亚型的4-1BB抗体Utomilumab却表现出良好的耐受性。随着机制的揭示，4-1BB肿瘤微环境特异性激活成为其开发的核心，与其他肿瘤靶点联合成为重要的探索方向。

BioNtech引进Genmab的Duobody双抗技术开发了PD-L1/4-1BB双抗DuoBody-PD-L1x4-1BB。该产品目前处于II期临床研究阶段。

Inhibrx则基于纳米抗体开发了PD-L1/4-1BB双抗Inbrx-105，中国区权益授权给科望生物（代码为ES101），2018年12月申报临床，为国内首个。Inbrx-105的结构如下，根据专利判断最后可能采取了INBRX-105-1-B的结构形式。

INBRX-105激活4-1BB具有PD-L1依赖性，从而改善靶向4-1BB的安全性。

洛启生物创始人最早就职于东南大学，是国内较早开始做纳米抗体药物的团队之一，Envafolimab即康宁杰瑞与东南大学合作开发。2017年洛启生物成立，获得张科领弋3000万元天使轮融资。东极医药在东南大学科技园区内，园区官网介绍该公司为东南大学硕士所创立。华兰生物与东极医药PD-L1纳米抗体序列高度相似，仅存在个别氨基酸的差异。

洛启生物此次申报的PD-L1/4-1BB纳米双抗，与Inhibrx相比，还提出了六价、八价纳米抗体的结构形式。

洛启生物PD-L1/4-1BB纳米双抗对4-1BB的激活同样具有PD-L1结合依赖性。

结语

纳米抗体构建双抗的形式更加灵活，如果两个靶点抗体分别连在Fc同一条链的N端和C端，那么两条链都是相同的，不需要额外引进双抗改造技术。4-1BB的临床价值已经过初步验证，PD-L1/4-1BB则可以较好的规避4-1BB的肝毒性，带来更有效更安全的药物。科望生物与洛启生物的PD-L1/4-1BB纳米双抗在机制和结构设计上高度类似，期待后续临床进展。