再生元创新双抗技术：CD28双抗增强CD3双抗疗效
2020年1月8日，再生元在Science Translational Medicine期刊上发表研究成果：CD28双抗可以增强CD3双抗的抗肿瘤疗效。在动物实验中，共刺激型CD28双抗明显增强了CD3双抗的疗效，且没有细胞因子风暴的风险。再生元计划今年内将CD28双抗推向临床阶段。
双抗的常规设计包括基于CD3+TSA（肿瘤特异抗原）以募集T细胞，CD16A+TSA以募集NK细胞，及不同TSA组合或者免疫检验点的组合等。在T细胞的激活过程中，需要TCR/CD3结合到MHC-多肽，同时需要第二重共刺激信号进一步激活。因而在CD3双抗基础上，进一步激活CD28有望提升抗肿瘤活性。
CD28作为共刺激信号（Janeway Immunology, 9th）
2019年11月，赛诺菲研究人员即在Nature Cancer期刊上发表文章，新型CD38/CD3/CD28三特异性抗体，在动物模型上表现出强大的抗肿瘤活性。
再生元则通过CD3双抗和CD28双抗来达到同一效果，同时在肿瘤抗原TSA选择上可以相同，也可以不同，有更多的探索空间。在具体设计上，考虑到CD28超级激动剂抗体有较强的毒性，再生元选择了有限活性的CD28抗体（亲和力为270nM），这种CD28抗体本身抗肿瘤活性很弱，也没有毒性。但是与CD3双抗联合治疗时，极大增强了CD3双抗的抗肿瘤活性。CD3/CD20双抗与CD28双抗同时给药，明显促进了免疫突触的形成，从而达到更好的T细胞杀伤作用。
单独加入CD28/PSMA双抗时对T细胞的激活效应很弱，与CD3/CD20双抗同时加入时则明显增强，最少加入5pM CD3/CD20双抗即可明显激活T细胞。
在动物模型实验中，联合给药时CD38/MUC16双抗明显增强CD3/MUC16双抗的抗肿瘤活性。
再生元在转基因小鼠、猴等体内证实其CD28双抗只有有限活性，没有毒性。这种CD28双抗，只有在肿瘤微环境内以抗原依赖的方式才发挥激活T细胞的效应，从而明显增强CD3双抗的活性。本文中，再生元尝试了卵巢癌抗原MUC16和前列腺癌抗原PSMA，可能也是再生元试水这种共刺激CD28双抗的切入点。当然，从设计上来说，CD28双抗的应用空间极广泛，期待在临床试验中进一步证明其安全性和有效性。
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