信达生物技术全梳理
信达生物是中国生物医药近年来发展的一个代表性生物技术公司，本文重点从技术角度梳理信达生物的新药研发管线与布局。
信达生物依靠技术引进构建了庞大的研发管线，目前已经覆盖肿瘤、自身免疫、心血管、眼病等领域。新药结构形式从单抗、双抗、融合蛋白、CAR-T、小分子一应俱全，只有ADC等尚未涉及。
VEGF融合蛋白：延续康弘故事
早期的信达生物同样以生物类似药为主，仅有的新药为与台湾圆祥生命科技合作开发的VEGFR/CR1融合蛋白IBI302。IBI302的开发源于创始人俞德超在康弘时期主持了康柏西普的开发，康柏西普为房健民开发并授权给康弘药业。俞德超创立信达生物即延续了这一思路，并通过与台湾圆祥合作，在阿柏西普的C端融合了CR1的结构域，同时阻断VEGF和补体途径。
Adimab：开启肿瘤免疫抗体布局
真正让信达生物成功转型的是抓住了PD-1抗体follow大潮中最重要的一张船票。通过与Adimab合作引进对方的酵母展示库全人源抗体研发平台，以及从Adimab直接加入信达生物的刘晓林等人，信达生物开发了PD-1、CD47、OX40、TIGIT、LAG-3等一系列免疫检验点抗体及PCSK9抗体等。值得注意的是，刘晓林2018年离开信达生物创立普米斯生物，而后信达生物申报的IL-23抗体采用杂交瘤人源化抗体，这也是首次舍酵母展示库回归杂交瘤。
反观普米斯生物则仍采用酵母展示库全人源抗体研发技术，其首个申报临床的药物为基于纳米抗体的PD-L1/TGF-β双特异性抗体。
纳米抗体：万亚坤的纳米抗体技术平台
信达生物2017年申请了PD-L1纳米抗体专利CN201710657665，该专利的第一发明人为沈晓宁。沈晓宁与万亚坤始终在同一个公司，应为同一个纳米抗体技术平台。因此，信达生物PD-L1纳米抗体与先声药业的KN-035来自同一技术平台。此外，国内另有多个PD-L1纳米抗体来自同一技术平台。
不过，信达生物并未申报PD-L1纳米抗体。相反，信达生物采用该PD-L1纳米抗体构建了多个双特异性抗体。目前申报的有PD-L1/CD47纳米抗体IBI322，此外还有本次AACR会议公开的PD-L1/LAG-3双抗IBI323、PD-L1/OX40双抗IBI327。其中PD-L1/LAG-3双抗IBI323与PD-L1/CD47双抗IBI322均采用非对称架构。结构信息在专利CN20181152505中披露。一条重链的Fab为PD-L1的二价纳米抗体。
PD-L1/OX40双抗则采用对称架构，PD-L1纳米抗体融合到OX40抗体重链的C端。
双抗：岸迈、韩美、罗氏
除前述围绕PD-L1纳米抗体构建的一系列双抗以外，信达生物还先后引进了岸迈生物、韩美药业、罗氏的双抗技术平台。岸迈生物的FTI-Ig为串联的Fab双抗技术，目前尚没有两家基于此合作的双抗。
信达生物引进韩美药业的双抗为PD-1/HER2双抗IBI315。韩美药业的双抗技术平台为Pentambody，其特色在于通过CH3突变在异源重链之间形成氢键相互作用。除信达生物外， 凡恩世也在2019年与韩美生物达成双抗/多抗的合作。
罗氏的2:1 TCB双抗是信达生物又一项重要合作，罗氏最初也采用1:1的Crossmab双抗。但在机制研究中发现，2:1的结构形式可以介导更强的T细胞杀伤效应。下图为罗氏1:1和2:1 TCB的CD3/CD20双抗，后者表现出更强的抗肿瘤活性。
信达生物与礼来的合作则建立在PD-1信迪利单抗基础之上，并在此基础上开发了PD-1/PD-L1双特异性抗体IBI318。不过IBI318采用的是礼来从Zymeworks引进的Azymetris双抗技术（从专利中可以判断）。
CAR-T：驯鹿医疗、罗氏通用CAR-T
BCMA CAR-T成为CD19之后CAR-T领域又一个里程碑，传奇生物也是借此与强生达成重磅合作，并促成其赴美上市成为中国CAR-T第一股。信达生物与驯鹿医疗合作，同样围绕BCMA CAR-T疗法，去年ASH会议上也汇报了早期临床的优异数据。
信达生物本月初又与罗氏达成重要合作，开发通用CAR-T疗法。正巧AACR会议上罗氏刚刚首次公开了其通用CAR-T的细节。这是一种不直接靶向肿瘤抗原的CAR-T，而是一种模块化CAR-T。CAR-T嵌合的是抗P329G突变的IgG1-Fc，与含P329G突变改造的抗肿瘤抗体联用，CAR-T只有在含P329G突变抗体存在的情况下才会发挥作用。
P329G结合L234A、L235A突变是去除Fc effector效应的一种Fc silence方法。罗氏的很多单抗和双抗药物即采用了这种突变。
2019年罗氏曾在Protein Engineering, Design and Selection期刊上发表了类似文章。只不过当时是作为筛选2:1 TCB双抗先导抗体时评估T细胞响应的一种工具，如今被罗氏发展为模块化的CAR-T疗法，与其P329G LALA突变的抗体联合治疗。
糖尿病：GLP-1/GcG双靶点抑制剂
信达生物还从礼来引进了GLP-1/GcG双靶点抑制剂OXM3。后GLP-1时代，GLP-1、GcG、GIP三靶点的组合是最重要的研发方向。双靶点激动剂和三靶点激动剂主要是平衡各靶点的降糖、减重作用，如胰高血糖素受体激动剂有更强的减重作用但会升高血糖，GLP-1具有降糖作用但减重效果稍弱。合理的平衡两者的亲和力，得到的双靶点激动剂药物将具有明显的降糖效果，并能有效减轻体重。
礼来进展最快的是GLP-1/GIP双靶点抑制剂3298176，并在2期临床取得显著优于度拉糖肽的降糖和减重效果。
此外还有多个双靶点或三靶点抑制剂在临床研究阶段。礼来OXM3来源于对天然胃泌酸调节素（OXM）的改造。
IL-2：国内首家Follow
2017年底，NKTR-214横空出世，IL-2大幅提高PD-1抗体等免疫治疗的响应率。2018年，百时美施贵宝以36亿美元的总协议金额获得NKTR-214部分权益。2019年12月，赛诺菲以25亿美元收购Synthorx，进展最快的项目同样也是IL-2受体激动剂。2020年1月，NKTR-214在中国申报临床。尽管IL-2的临床效果还有不确定性，但不妨碍其成为一个热点。IL-2的开发主要在于偏向性的设计，这也是斯坦福大学免疫学大牛Christopher Garcia实验室的发现。不过参与该研究的Garcia教授的学生Aaron M. Ring已经放弃IL-2而转向IL-18的研究（肿瘤免疫的新型细胞因子：IL-18冉冉升起）。
信达生物通过构建变体库，筛选偏向性的IL-2变体，并引入糖基化位点组织IL-2变体与IL-2Rα的结合。
小分子方面，非作者所长，这里不再具体讨论。
总结
信达生物集众家之长，是当下以Fast Follow为要义的中国生物医药行业的典型代表。如今，在Fast Follow的主流背景下，资本运作与技术引进依旧可以建立核心竞争力，并以此为基础逐步推进自主研发。如达生物在OX40的研究越来越深入，包括IBI101的机制研究、多价抗体和双抗的探索等。
行业内也出现投资人直接下场创业和CRO转型生物制药的例子，其内在逻辑是相通的。既然都是做相似的靶点，投资人和CRO公司也可以整合资本优势和项目资源，直接通过引进项目建立研发管线，门槛远不如创新那么高，留给Follow的时间不多。
当然，创新是一个持续进化的过程，尽管当下的竞争更多的是商业上的竞争，但激烈的竞争也倒推技术创新缓慢而稳定地进步，我们仍然坚定看好中国生物医药的未来。
参考资料
The use of CrossMAb technology for the generation of bi- and multispecific antibodies（2016）； P329G-CAR-J: a novel Jurkat-NFAT-based CAR-T reporter system recognizing the P329G Fc mutation（2019）； Armstrong：双特异性抗体； Fast Follow仍是中国生物医药的第一要义。
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