212.5万美元天价药上市第二年就卖成重磅炸弹，四成收益却贡献给了病毒载体

近日（2020年12月24日），REGENXBIO与再次诺华达成协议，REGENXBIO出售其对Zolgensma®拥有的一部分特许使用权，目前首付款约为2亿美元。

全球第一昂贵药物

Zolgensma®是一种基于腺相关病毒9型（AAV9）载体的基因疗法，最早由AveXis开发，Zolgensma利用AAV9把功能性SMN基因递送至中枢神经系统运动神经元，替代缺失或有缺陷的SMN1基因，制造正常的SMN蛋白，改善运动神经元功能和存活。

注：Zolgensma®中所利用的递送工具来自于Regenxbio公司NAV®基因输送技术平台AAV9。2018年1月，RegenxBio和AveXis签订了一项授权许可协议，据协议条款，AveXis获得Regenxbio公司的NAV®基因递送技术平台开发SMA的AAV基因疗法的全球独家授权。为此，AveXis公司需要向Regenxbio公司支付8000万美元的首付款，一年后额外付款增加3000万美元，两年后额外支付3000万美元，此外还有原始许可协议下的付款和特许权使用费。另外，若Zolgensma®累计销售额达到了10亿美元时，诺华还将支付给Regenxbio 8000万美元商业里程碑金额。

2018年，诺华斥资87亿美元收购AveXis囊获Zolgensma这款基因疗法。一年后，Zolgensma获得FDA批准上市，用于治疗2岁以下患有运动神经元存活基因1等位突变导致的脊髓性肌萎缩症的儿童患者。

Zolgensma定价212.5万美元--全球最昂贵药

进入重磅炸弹行列

如此昂贵的定价，一度使得业界普遍不看好Zolgensma的商业表现。但诺华对Zolgensma的商业前景持有相当乐观的态度，其认为，相比如Spinraza这种终生性的治疗方案，Zolgensma是一次性的，一劳永逸的，他们认为患者会更倾向于这款疗法。

为了提高Zolgensma的市场渗透率和覆盖率，诺华大力开展了新生儿SMA疾病筛查、并且在支付方式上也下足了功夫，如5年分期支付方案、医疗/商业保险覆盖等。去年底，诺华还提出了一项在未批准的国家/地区为SMA患者提供免费治疗计划，以抽签形式选取患病婴儿接受该疗法。这些举措一定程度助推了Zolgensma的商业化进程。

据诺华第三季度业绩披露显示，Zolgensma今年前9个月共取得了6.66亿美元的销售业绩，加上2019年全年的3.61亿美元，Zolgensma的总销售额已经达10.27亿美元，正式迈入重磅炸弹行列。

现在，REGENXBIO已经成了最大的获益方，迄今为止，REGENXBIO已经获得了来自诺华的与Zolgensma相关的特许权使用费+商业里程碑付款2.2亿美元，如果加上今天这笔卖出的特许使用权，REGENXBIO将获得4.2亿美元的收益。

烧钱的病毒载体

基因治疗正处于繁荣发展的时期，目前已有16款基因疗法（包括已退市）产品被批准上市。而病毒载体在很大程度意义上成就这些走入市场的基因治疗产品---在这些批准上市的基因疗法中，有13款是基于病毒载体。除了已经批准上市的外，在目前已经开展的基因治疗临床试验中，三分之二都是选择病毒作为递送载体。

可以预见未来很长一段时间内，病毒载体仍将是主流的基因递送工具，不管是体内还是体外基因治疗，病毒载体都是决定基因治疗成败的关键。

目前逆转录病毒、慢病毒、腺病毒、腺相关病毒等是常用的基因递送载体，其中腺相关病毒(AAV)载因具有安全性好、特异性强、递送效率高、长期有效等独特优势成为是使用最为广泛的载体，在目前正在进行的基因治疗试验中，近50%使用了AAV。

不过，基因治疗产品的治疗费用普遍不低，动辄几百万美元，而造成基于基因治疗产品价格居高不下的一个主要原因是病毒载体制造的高昂成本。

事实上，想要生产出符合药品标准的病毒载体，需要非常复杂和繁琐的工艺程序，这直接导致基于病毒载体的基因疗法成本升高。据统计，制造定制病毒的成本可能是生物技术公司开发预算的三分之一或更多。

以首款被批准上市的基因治疗产品-Glybera为例，其单次治疗的费用高达100万美元，成本分析显示，其中所用病毒的生产费用占到了其价格的40％，几年惨淡的销售UniQure公司在2017年4月20日宣布其在10月份Glybera（AAV1）的销售许可证到期之前不再重新申请销售许可，退出市场。

注：2012年，Glybera获得EMA批准上市，用于治疗脂蛋白脂肪酶缺乏症（LPLD），该产品借助腺相关病毒（AAV）载体将产生功能性脂蛋白脂肪酶的基因递送到患者骨骼肌，达到降低胰腺炎发病率的效果。该疗法售价120万美元。

除了基因疗法外，CAR-T细胞疗法中的病毒载体制备成本同样不菲，对Kymriah和Yescarta这两款CAR-T疗法成本分析结果显示，其中所用病毒载体的制造成本也占到了近三分之一。

显然，病毒载体中已经是整个基因疗法制造中一大主要烧钱部分。

总结

Zolgensma作为目前首款SMA革命性疗法以及进入重磅炸弹行列的基因疗法的积极意义不能否认，但如果抛开其中在病毒载体中的投入呢？诺华这种不计代价的为病毒载体买单，最终还是会落到病人身上。

与诺华这种外包策略不同，另一家基因治疗公司百傲万里（Biomarin）则选择自己内部开发，建立起自己的病毒制造工厂。几年前，这家公司就决定花费数亿美元建立自己的病毒制造工厂，它不愿意把基因治疗产品的命门交到这些病毒载体制造商手里，想要完全自主的控制基因治疗产品整个制造过程。并且它也并不打算为其他任何人制造病毒，只为自己制造。 

需要正对的现实是，像Biomarin具备制造病毒载体的专业技术，能自主建立病毒生产的工厂的基因治疗公司，或者像诺华找到合适的病毒载体制造商并且有能力担负的起的生物技术公司是极为少数的，他们中的绝大多数面临十分尴尬的境地，一方面，它们很难找到能够定制他们所需要的病毒载体制造商，另一方面，有些公司也不太能负担得起病毒载体的制造成本，最终因无法获得所需要的病毒，退出赛道。

总体而言，治疗成本一定未来基因治疗发展绕不开这一大主要障碍，不论基因治疗药物开发成败，还是商业化道路，对于这些已经加入基因疗法赛道的公司而言，想要征服病毒载体，任重而道远。

参考出处：

1.https://sci-hub.tf/10.1038/s41587-019-0402-x

2.https://regenxbio.gcs-web.com/news-releases/news-release-details/regenxbio-announces-agreement-monetize-portion-zolgensmar

3.https://endpts.com/riding-on-rosy-estimates-of-zolgensma-sales-regenxbio-sells-part-of-its-royalty-for-200m/

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