两位患者死亡，CAR-T实体瘤方面又遇新阻碍
细胞疗法大牛Carl June与他的合作伙伴Tmunity公司CEO Oz Azam遇到了麻烦。
6月2日，在与Endpoints News的采访中，Azam透露今年早些时候，公司的主要管线，一款前列腺癌CAR-T疗法出现了2例患者因神经毒性发作而死亡的案例。
此后，Tmunity自愿暂停了临床研究，并且FDA也在随后亮了红灯。鉴于本次事件的影响，Tmunity开始内部重组和裁员，临床研究时间表也需要重新评估，公司IPO计划也暂时冻结。
靶向PSMA的自体回输CAR-T疗法
该产品为靶向PSMA的自体回输CAR-T疗法，同时还使用TGF-β阴性受体来阻断与肿瘤有关的免疫检查点，从而实现抗实体瘤所需的持久性。
研究中共有 24 名患者被招募用于剂量递增研究，并计划在今年晚些时候发布高剂量组的数据。尽管在这场研究中他们观察到前列腺癌标志物——前列腺特异抗原（PSA）水平在接受治疗后的几天内出现了惊人的下降，但出现神经性毒素并致死使得所有成果都失去了意义。
神经性毒素为何致死？
June和Azam在研发第一代血液瘤CAR-T时都遇到了几乎相同的情况。最初，研究人员遭遇了细胞因子风暴，并在努力之下，很大程度上可以管控该负面作用。但如今一种类似神经毒性的威胁——免疫效应细胞相关的神经毒性（ICANS），或巨噬细胞激活，正在造成致命影响。
ICANS是一系列中枢神经系统功能障碍的表现，包括失语症、意识水平改变、认知技能受损、运动无力、癫痫发作和潜在的脑水肿。
June表示：“直到发生了，我们才意识到这一点。”
为了解决神经毒性问题，Azam团队进行了研究并发现导致这一结果的机制相当复杂。Azam表示，实体瘤环境下的细胞因子谱与血液瘤并不相同，出现了许多不同的细胞因子参与其中。
他们观察到的ICANS与细胞因子风暴有点类似，患者会出现典型的细胞因子升高，大脑中有内皮受体激活的地方血脑屏障开始破坏，接着脑中出现巨大的炎症反应，最终导致ICANS。
图3：细胞因子释放综合症相关细胞因子及其特征
Azam认为，这是由于T细胞和巨噬细胞之间不均衡的交流所导致的，而细胞因子水平升高也导致了这番图景。
补救措施
在血液肿瘤中Carl June等人采用托珠单抗来应对主要由IL-6介导的神经性毒素，但是在这些新病例中，托珠单抗不起作用。
现在，人们需要找到新的药物治疗干预来预防这种毒性。Azam称，他的团队拥有专有的模块化工程系统，并开发了构建库。Azam认为他的团队已经找到了解决方案，目前正向FDA提交二代IND申请，并将生产更安全的CAR。
Carl June和Azam的展望
June和Azam将在同行审评的出版物中公开这些致死案例，因为无论是什么样的研究，最后都要进行人体实验，这是绕不过去的弯。
此前，不少临床医生对于患者的严重反应束手无策。即便是在Tmunity公司精心挑选的实验站点，并且医生知道这种反应意味着什么时。Carl June认为应当找到一种方法解决这项问题，需要让研究人员知道患者之间的区别，以及他们为何会有严重反应，即使这意味着要在项目上大费工夫。
6月3日，Azam在社交媒体上表示，他非常感激那些患者及其家属还有他的团队，正是他们推动了CAR-T治疗的发展。然而，生物科学之路艰难险阻，正是这些挑战使得他们学得更多，做得更好。
我们也衷心祝愿Carl June的研究能够避免更多类似悲剧发生，设立良好的临床反应标准，化悲痛为力量，生产更安全的CAR-T细胞。
1. https://www.sohu.com/a/346930067_100217727
2. http://news.medlive.cn/hema/info-progress/show-136040_112.html?hashid=11530654555935&checkid=388380204856709
3. https://endpts.com/exclusive-carl-junes-tmunity-encounters-a-lethal-roadblock-as-2-patient-deaths-derail-lead-trial-raise-red-flag-forcing-a-rethink-of-car-t-for-solid-tumors/