错过主要终点，股价暴跌78%，“抗牙龈菌”阿尔茨海默病药物Atuzaginstat前途未卜
近日，Cortexyme公布了其在研阿尔兹海默症（AD）药物Atuzaginstat（COR388）II/III期GAIN临床研究顶线结果。数据显示，643名参与研究的轻中度AD患者在治疗期内未能在认知（ADAS-Cog11）和功能（ADCS-ADL）上取得显著统计学意义，错过共同主要终点。
牙龈卟啉单胞菌是一种革兰氏阴性厌氧菌，已经被确定是牙周病发展的主要原因。不过，有研究显示其不仅与牙周病变相关，还会扩散至包括中枢神经系统在内的全身器官，通过造成持续炎症和消除竞争微生物保持自身存续。由此，人们发现牙龈卟啉单胞菌与众多全身系统性慢性疾病相关。
近年来，越来越多的研究发现牙周病造成的持续炎症反应会增加AD风险。而牙龈卟啉单胞菌作为牙周病的主要致病因素，在AD进程中可能发挥了重要作用。牙龈卟啉单胞菌成为解决AD的潜在靶点而受到关注。
Atuzaginstat（COR388）是一款牙龈菌蛋白酶（gingipain）抑制剂，可以降低牙龈卟啉单胞菌（P.gingivalis）毒性，降低细菌负荷，从而改善AD进展。
GAIN是一项随机双盲，安慰剂对照II/III期临床研究，旨在评估Atuzaginstat相比安慰剂在治疗轻中度阿尔茨海默病的有效性，安全性和耐受性，同时也设计了开放标签扩展研究，患者在完成48周安慰剂对照阶段的研究后，可以进入开放标签的扩展研究，接受每日Atuzaginstat的治疗，为期48周，以评估Atuzaginstat的长期安全性和有效性。
结果显示，预先指定的基线唾液中检测出牙龈卟啉单胞菌（n=242）的亚组患者显示出了剂量依赖反应，与安慰剂相比，通过ADAS-Cog11测量的每日两次80mg组认知下降减缓57%（p=0.02），每日两次40mg组认证下降减缓42%（p=0.07）。该亚组在另一共同主要终点ADCS-ADL上没有观察到显著疗效。
通过多种方法对多个预先设定的感染相关亚组进行分析后，研究人员观察到Atuzaginstat对血液中测得高抗牙龈卟啉单胞菌抗体患者（n=316）的认知益处，与主要终点观察到结果类似。
此外，根据ADAS-Cog11（p=0.0007），临床痴呆评定量表（CDR）（p=0.004），简易精神状态检查表（MMSE）（p=0.007）和ADCS-ADL（p=0.08）的有益趋势，24周唾液中牙龈卟啉单胞菌的减少与治疗结束时疗效的改善显著相关。
安全性方面，Atuzaginstat具有良好的耐受性。大多数不良事件为轻中度。最常见的是肠胃道不良反应，16%接受治疗的患者出现腹泻，6%出现恶心，而安慰剂组分别为3%和2%。Atuzaginstat与剂量相关的肝酶升高为正常上限的3倍，安慰剂组为2%，每日两次40mg组为7%，每日两次 80mg组为15%。这些升高并不具有临床意义，而且几乎所有的受试者都无症状。两名每日两次 80mg组受试者同时出现胆红素升高，但目前没有其他解释。Atuzaginstat用药组没有出现ARIA(淀粉样蛋白相关的影像学异常)的增加，包括微出血、水肿或浅表铁质沉着。
临床失败导致Cortexyme股价暴跌76%。
事实上，今年2月FDA就暂停了该临床研究扩展阶段临床的入组和给药工作，原因GAIN临床研究中肝脏不良事件不可逆转，对受试者长期影响尚不明确。
临床暂停和此次临床失败，似乎断绝了Atuzaginstat的未来。Cortexyme在公告最后强调了要推进第二代牙龈蛋白酶抑制剂COR588的研发，该产品与Atuzaginstat的区别主要在新的化合物属性和每日一次给药。但该药目前尚处于I期临床阶段。
AD药物研发难度极高，失败者众多，但在今年FDA极具争议的批准了渤健阿尔茨海默病药物Aducanumab后，人们重新燃起了希望。本周二表示，礼来表示已经向FDA申请批准其AD药物Donanemab，预计FDA将在2022年下半年做出决定。
不过上周，渤健发布三季度财报，Aducanumab三季度销售额仅30万美元，前三季度销售额累计200万美元，销售远不如预期。看来此前的批准争议和后来适用范围缩小都负面影响了该药物的使用。
参考资料：
1. https://www.cortexyme.com/cortexyme-to-present-results-from-the-gain-trial-a-phase-2-3-study-of-atuzaginstat-in-mild-to-moderate-alzheimers-disease-at-ctad-2021/
2. https://www.cortexyme.com/wp-content/uploads/2021/10/GAIN-Topline-Results-Investor-Call-Presentation-FINAL-10.26.21.pdf
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