未来几年基于mRNA疗法的7种潜在应用

几十年来，一直有科学家对mRNA进行了大量实验，近几年，大流行使mRNA平台逐渐成为了众人瞩目的焦点，辉瑞和Moderna的COVID-19疫苗更是成为了近年来最畅销的两种mRNA药物。

目前研究人员正在探索mRNA平台的数十种可能性。以下是未来几年可以运用mRNA治疗的领域

心血管应用

宾夕法尼亚大学的研究人员最近分享用mRNA和CAR-T细胞治疗小鼠心肌纤维化的积极数据。即通过在 T 细胞靶向脂质纳米颗粒 (LNP) 中递送修饰的信使 RNA (mRNA)，在体内产生瞬时抗纤维化CAR-T 细胞。通过将靶向 CD5 的 LNP 注射到心力衰竭小鼠模型中来评估这些体内重编程的 CAR-T 细胞的功效。结果显示用修饰的 mRNA 靶向 LNP 治疗可减少纤维化并恢复损伤后的心脏功能。

此外，去年阿斯利康宣布了一项 2a 期研究的积极结果，该研究涉及将裸露的 mRNA 注射到接受冠状动脉搭桥手术的患者的心脏中。

2013 年，隶属于 Moderna 的研究人员在Nature Biotechnology 上发表了一份报告，显示心肌内注射编码人血管内皮生长因子-A 的 mRNA 导致心肌梗死小鼠模型中内源性心脏祖细胞的扩增。

流感

半个世纪以来，制作疫苗的基本原理基本没有发生变化。首先，制药公司会在每个流感季节前几个月预测哪些菌株可能会占主导地位。 然后，制药公司使用鸡蛋或哺乳动物细胞来培养流感病毒株，然后使病毒失活并将它们加工成疫苗。 根据美国疾病控制与预防中心（CDC)的数据显示，流感疫苗的有效性在40%至60%之间。 

利用mRNA平台可以改善这一过程。例如，辉瑞公司声称，他们可以在发现流感病毒序列8天后制造出RNA疫苗。目前 该公司正与BioNTech合作开发基于mRNA的流感疫苗候选品种BNT161；而BNT161的第一阶段研究正在进行中。 

Moderna的mRNA-1010流感疫苗候选药物也备受关注，其第一阶段研究的中期结果是积极的，此外Moderna 还拥有另外两种开发流感疫苗，称为 mRNA-1020 和 mRNA-1030。目前，Moderna 和 Novavax正在研发联合使用 COVID-19/流感疫苗药物。

赛诺菲也表示将在今年为其 SP0273 四价流感 mRNA 候选疫苗启动临床试验。

 带状疱疹

根据Grand View Research 的数据，全球带状疱疹疫苗市场需求非常大，到 2028 年，它的价值可能达到 63.5 亿美元。

辉瑞及其合作伙伴 BioNTech 已宣布他们计划开发基于mRNA的带状疱疹疫苗。两家公司可能会在今年启动第一阶段试验。

目前，GSK的Shingrix是一种重组佐剂疫苗，是唯一获得FDA批准的带状疱疹疫苗。 

根据CDC数据显示，美国每年大约有 100 万人患有带状疱疹，每年每 1,000 名美国人口中就有 4 例发病率。

莱姆病

耶鲁大学的研究人员针对莱姆病开发了一种编码 19I. scapularis唾液蛋白 (19ISP)的 mRNA 疫苗。去年，实验性疫苗在涉及豚鼠的临床前研究中表现良好。接种19ISP的豚鼠在蜱附着部位出现红斑，这是获得性蜱耐药性的一个特征。这导致蜱虫喂养不良，并且在蜱虫感染莱姆病病原体伯氏疏螺旋体的情况下，病原体的传播减少。因此，19ISP 是一种很有前途的抗蜱疫苗候选物，它也可以防止蜱传疾病的传播。

目前美国市场上没有莱姆病疫苗。葛兰素史克于 1998 年推出了一种名为 LYMERix 的疫苗，但由于需求不足，该疫苗于 2002 年被撤出市场。

艾滋病毒

尽管近几年研究人员一直试图开发此类疫苗，但目前还没有获得许可的 HIV 疫苗。

去年，NIH 研究人员与 Moderna 科学家宣布了一项研究性 HIV 疫苗的阳性结果表明这种新型疫苗是安全的，并能引发针对 HIV 样病毒的所需抗体和细胞免疫反应。与未接种疫苗的动物相比，接受初免疫苗和多次加强接种的恒河猴每次暴露感染猿猴人类免疫缺陷病毒 (SHIV) 的风险降低了 79%。

该疫苗类似mRNA COVID-19疫苗。不同的是，该疫苗没有携带冠状病毒刺突蛋白的mRNA指令，而是提供了制造两种关键HIV蛋白质Env和Gag的编码指令。 接种过疫苗的动物的肌肉细胞将这两种蛋白质组装起来，产生病毒样颗粒(VLPs)，其表面布满大量的Env拷贝。尽管它们不会因为缺乏 HIV 的完整遗传密码而导致感染或疾病，但这些 VLP 在刺激合适的免疫反应方面与完整的、具有传染性的 HIV 相匹配。

Moderna 在临床前开发中有两种 HIV 候选疫苗：mRNA-1644 和 mRNA-1574。此外，去年8月，该公司 宣布了一项第一阶段研究，以测试其 mRNA-1644 疫苗的两个版本。

 癌症

长期以来，研究人员一直怀疑 mRNA 可能是一个很有前景的肿瘤学平台。事实上，研究癌症技术前景的正在加大。

去年，梅奥诊所的研究人员宣布了将 mRNA 技术与免疫疗法结合使用的积极数据。“我们发现，通过在免疫细胞中引入 mRNA，可以在不尝试改变基因组本身的情况下产生有用的蛋白质来提高它们的抗肿瘤活性，”梅奥诊所免疫学教授董海东博士说。

此外，Modern也有几个正在进行的肿瘤学研究，包括 mRNA-4157，这是一种处于 2 期试验中的个性化癌症疫苗。在 1 期研究中，mRNA-4157联合派姆单抗的具有良好的耐药性，并且与不可切除的实体瘤和切除的皮肤黑色素瘤的肿瘤缩小有关。

BioNTech也有在研的肿瘤产品候选药物，包括用于晚期黑色素瘤的 BNT111、治疗前列腺癌的BNT112、用于HPV16+头颈癌的BNT113以及用于卵巢癌的 BNT115；BNT111 和 BNT113 处于 3 期研究中。此外，BioNTech 还与赛诺菲合作开发SAR441000 ，这是一种针对实体瘤适应症的四种 mRNA 的盐水配制混合物；与罗氏合作的BNT122 的二期研究也正在进行中，用于一线黑色素瘤和结直肠癌。

其他实验性疫苗也正在推进中，包括 KRAS 疫苗 mRNA-5671 和 mRNA-2752，它们可能针对实体瘤和淋巴瘤。CureVac 的实验性 CV8102 mRNA 疫苗也在 1 期临床试验中显示出希望。

总的来说癌症这个领域的市场需求还是很大的，每年都有公司试图占领这个市场。

寨卡病毒

寨卡病毒在美国仍然很少见，但怀孕的母亲可以将病毒传染给胎儿，从而导致小头畸形，婴儿的头部和大脑比正常情况下小。

2017 年，Cell发表了一篇文章，结论是 mRNA 疫苗可以预防寨卡病毒感染。

Moderna 的 mRNA-1893 Zika 候选疫苗目前处于第二阶段试验阶段。

近年来，美洲的寨卡病毒感染率大幅下降，但未来可能会爆发该病毒。

参考来源：

1.https://www.science.org/doi/10.1126/science.abm0594

2.https://www.cdc.gov/flu/vaccines-work/vaccineeffect.htm

3.https://www.grandviewresearch.com/industry-analysis/shingles-vaccine-market-report

4.https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.abj9827?adobe_mc=MCMID%3D23093234137653293603044630514166490186%7CMCORGID%3D242B6472541199F70A4C98A6%2540AdobeOrg%7CTS%3D1636991521&_ga=2.175338082.1753287829.1636986216-258772416.1572545294

5.https://www.nih.gov/news-events/news-releases/experimental-mrna-hiv-vaccine-safe-shows-promise-animals

6.https://cancerimmunolres.aacrjournals.org/content/early/2022/01/07/2326-6066.CIR-21-0539

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