超10亿美元的合作，赛诺菲押注帕金森新希望

1月12日，法国制药巨头赛诺菲宣布与韩国制药公司ABL Bio达成一项总价约为10.6亿美元的全球合作协议，根据这项协议ABL将获得7500万美元预付款以及高达9.85亿美元的潜在里程碑付款。

协议内容包括合作开发用于治疗包括帕金森在内的α-突触核蛋白病(Alpha-synuclein, α-syn)的双抗药物ABL301。ABL301采用ABL专有的Grabody-B平台技术，能够有效跨越血脑屏障，是一款处于临床前阶段的“first-in-class”双抗，能够靶向α-突触核蛋白和IGF1R。

帕金森等疾病面临的挑战

α-syn主要表达于神经元的突触前末端，在突触中发挥释放神经递质的作用。在帕金森病(PD)和其他突触核蛋白相关疾病(svmucleinopathy)的病变大脑中，它被发现是莱维小体（或称路易小体，Lewy Bodies，LBs)的主要成分之一，LBs是一种致密结构。随着疾病的发展，更多的LBs将出现在大脑的不同区域，这一现象支持了类似朊病毒的α-syn寡聚体在细胞间传输的假说。去年5月上海有机所的一项研究就揭示了α-syn家族性遗传突变导致帕金森病的机理。因此靶向α-syn成为了治疗帕金森等疾病的一项重要潜在治疗方案。

尽管许多公司都在尝试开发针对α-syn的抗体疗法。然而，它们具有明显的局限性。其中一个主要原因是血脑屏障（BBB），BBB是阻遏药物进入脑部的主要障碍。事实上，经过注射后，最终只有0.1- 0.2%的单克隆抗体能够存在于大脑。另外一个原因在于α-syn寡聚体的结构常常无法被这些抗体识别或有限度地区分。原因来自于α-syn寡聚体参与疾病过程，而不是单体α-syn，因而α-syn抗体的识别能力有限。

ABL301的机制机理

ABL301是一种双特异性抗体(BsAb)，由anti-α-syn IgG和anti-IGF1R-scFv组成，可穿透血脑屏障。研究表明ABL301更倾向于寡聚体，而不是单体α-syn。

图：同比与罗氏，渤健，艾伯维的三种抗体，ABL301的寡聚体选择性更强

ABL301能识别PD患者死后脑组织中的莱维小体和莱维神经突。ABL301对α-syn有两种作用机制(MoA):

①促进细胞外α-syn小胶质细胞吞噬;

②抑制α-syn在细胞间转运。

此外，ABL30的另外一项结构包含了ABL Bio专有的BBB透过方式，利用结合在脑内皮细胞上表达的受体——胰岛素样生长因子1受体(IGF1R)的抗体。与其他靶点不同，IGF1R在大脑中相对高表达。ABL Bio的bbb穿梭剂利用氨基酸连接子很容易与治疗性抗体或多肽结合。它使治疗性抗体通过与IGF1R结合，通过受体介导的转运作用(RMT)进入大脑。它不干扰IGF1R的配体介导的信号传导/细胞增殖，也不改变IGF1R的脑内表达水平。

图中TargetX即为IGF1R

小编总结

在α-Syn寡聚体的研究之前，多巴胺类药物一直被用于帕金森病，但仍然无法实现长期有效缓解，靶向α-Syn寡聚体作为最有希望治愈帕金森病的潜在疗法仍需要解决血脑屏障等许多问题，ABL301如果能够顺利通过临床，Grabody-B平台或许能为拓展到其他神经退行性疾病带来可能。

参考来源：

ABL301, BBB-Crossing Trojan Horse Bispecific Antibody Specifically Targeting Aggregated a-synuclein for the Treatment of Parkinson’s Disease (PD)

http://www.ablbio.com/en/company/