ADC的副作用
继抗体之后，ADC药物成为新的火热赛道。ADC药物是采用特定的连接子将抗体和小分子细胞毒药物连接起来，其主要组成成分包括 抗体、连接子和小分子细胞毒药物。抗体分子主要是发挥靶向投递作用，小分子药物发挥效应，有些抗体分子也会兼具抗肿瘤药效学作用。
因为ADC药物是由抗体、连接子和毒素三部分偶联而成。理论上来说任何一个部分都可以和其他部分进行偶联，这就像是若干数字的“排列组合”，在研发端的体现就是可以持续通过“排列组合”，迭代出新的产品扩充研发管线。
但是由于ADC药物的结构较为复杂，且不同ADC药物的设计之间存在较大差异。即使同一靶点的不同药物，由于识别位点、连接位点、连接子及所连接小分子的不同，他们的毒性也会有所不同。引发的药物副作用也各不相同，不同的ADC药物有不同的副作用，或许能够因此判断ADC药物的研发方向。下面来盘点ADC药物可能出现的副作用盘点：
血液学不良反应是ADC药物最常见的不良反应，包括全血细胞减少、中性粒细胞减少症、血小板较少症等，严重的血液学不良反应可能会进一步增加出血和感染的风险。
在全球人群中，恩美曲妥珠单抗（T-DM1）治疗患者中所有级别的血小板减少症发生率为 20%～38%，≥ 3 级血小板减少症的发生率为 2%～13%；其中，亚洲人群这一不良事件的发生风险更高，所有级别的血小板减少症发生率达 52.5%～69.8%，≥ 3 级血小板减少症的发生率为 29.8%～45.0%。
应对方法是：应用ADC药物前进行全血细胞计数检查，对于不符合治疗要求的患者应慎重用药，待血液指标恢复正常或给予支持治疗恢复正常后方可用药。在治疗期间定期监测血细胞计数，同时考虑预防性用药进行二级预防。
输液反应也是ADC药物常见的不良反应，发生率为 2.5%～13.0%。一般表现为发热、寒战，偶尔会有恶心、呕吐、疼痛、眩晕、呼吸困难、低血压、皮疹和乏力。严重症状包括呼吸困难、低血压、哮喘、支气管痉挛、心跳过速、呼吸窘迫、室上性快速性心律失常和荨麻疹。
应对措施是同一般药物过敏反应处理，可以预先使用类固醇皮质激素、对乙酰氨基酚和/或苯海拉名来降低输液反应的风险。输液过程中如果检测到输液反应发生，及时进行抗过敏处理，对于发生严重输液反应的患者，建议永久停药。
不同ADC类药物均有导致周围神经病变的风险，不同严重程度周围神经病变的发生率不同报道有所差异（13%-62%），但以1 ～ 2级周围神经病变为主。主要症状一般表现为感觉神经损伤，如各种感觉减退、感觉过敏、感觉倒错和烧灼性疼痛。严重者会出现四肢无力、蹲起困难、无法行走，甚至卧床。
Polatuzumab vedotin（PV）、enfortumab vedotin（EV）、brentuximab vedotin（BV）和 T-DM1 均有导致周围神经病变的风险，文献报道多以 1～2 级周围神经病变为主。
当 ADC治疗过程中出现较为严重的周围神经病变时，如患者因肢体无力行走不稳，需要工具辅助才能行走时，或因肢体麻木疼痛，经针对神经痛的药物治疗后，生活质量仍受到严重影响，导致生活困难时，应暂缓ADC治疗；如果患者症状改善生活能够自理是，可以考虑重新开始治疗，并调整ADC剂量至较低水平；如果发生更为严重的神经性病变，危机患者生命，则应立即终止ADC治疗。
美国 FDA 此前曾发布 gemtuzumab ozogamicin（GO）相关肝脏毒性的黑框警告，包括严重或致死性静脉阻塞性肝病（veno-occlusive disease，VOD）。在治疗期间应密切关注 VOD 的发生，一旦患者发生 VOD，应及时终止 GO 治疗。
如患者总胆红素水平升至 ≥ 2 倍正常上限（upper limits of normal，ULN）或天门冬氨酸氨基转移酶和/或谷氨酸氨基转移酶 ≥ 2.5×ULN，应延缓 GO 治疗直至总胆红素水平恢复至＜2×ULN、AST 和 ALT 水平恢复至＜2.5×ULN 水平。
其他具有肝脏毒性的 ADC 药物还有BV、PV和T-DM1，应常规进行肝功能检查，并在发生肝功能异常时及时进行干预。
常规进行肝功能检查，并在发生肝功能异常时及时进行干预。
存在呼吸道症状的患者应禁用TD。因为有研究显示Trastuzumab deruxtecan（TD）用药期间，间质性肺疾病（ILD）发生率为9.0%-13.6%，致死性ILD 或非感染性肺炎的发生率为2.6%。在接受 TD 治疗期间，建议患者在出现咳嗽、呼吸困难、发热和/或任何新的恶化的呼吸道症状时，应立即报告，同时密切关注患者是否具有 ILD 的症状、体征和影像学改变，及时发现 ILD 的证据。
此外，T-DM1 和 BV 也报告过致死性的肺部事件，T-DM1 和 BV 药物说明书中对 ILD 进行了警示，用药过程中应注意监测。
对于无症状（1级）间质性肺病，应考虑使用类固醇皮质激素治疗。如果出现症状性（2级或者更高）间质性肺病，需立即开始类固醇皮质激素治疗。症状控制稳定和影像学提示肺部阴影吸收好转后，应逐渐较少类固醇激素剂量，维持相对较长的疗程。被确诊为有症状（2级或者更高）间质性肺病的患者，应永久停药。
心脏毒性是抗HER-2药物常见的毒性，通常表现为左心室射血分数（LVEF）下降。在应用TD和T-DM1之前，应对患者全面评估，包括个人史和家族史，充分纠正心血管疾病等危险因素，规范治疗合并的基础心血管疾病，记录基线时心电图和心脏超声，必要时完善心肌标志物，如脑纳肽或氨基末端脑钠尿肽、心肌肌钙蛋白1或超敏肌钙蛋白的检测。客观评价心脏功能及相关心脏毒性事件的发生风险，早期发现，及时诊治。
消化道不良反应是ADC药物常见的不良反应，包括恶心、呕吐和腹泻等，通常为轻度，若发生严重消化道反应需要密切关注并予积极处理。
Sacituzumab govitecan（SG）具有催吐性，恶心发生率为 69%，呕吐发生率为 49%，腹泻发生率为 63%。发生不可控的 3～4 级消化道反应时，应及时暂停 ADC 治疗，并在恢复后进行 ADC 用药减量，同时给予止吐和抗腹泻药物等支持治疗。如反复多次发生 ≥ 3 级消化道反应，则应考虑停止治疗。
BV 可导致严重的胃肠道并发症，包括致命性的急性胰腺炎。其他致命和严重的胃肠道并发症包括穿孔、出血、糜烂、溃疡、小肠结肠炎、中性粒细胞减少性结肠炎和肠梗阻。胃肠道受累的淋巴瘤可能会增加胃肠穿孔的风险。如果出现新的或恶化的胃肠道症状，包括严重的腹痛，请立即进行诊断评估并给予适当治疗。
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