夹缝生存的罗氏肿瘤药

2022年全球肿瘤药物市场规模超1500亿美元，肿瘤药物已成为全球最赚钱的管线之一。但作为全球药企营收排名第3的罗氏，似乎在肿瘤药物领域有些有心无力。

去年罗氏卖的最好的肿瘤药物是其HER2单抗Perjeta（帕妥珠单抗），销售额为40.8亿美元，同比增长仅5%，在全球肿瘤药物销售额排名第9。罗氏卖的次好的是PD-L1单抗，38.9亿美元的销售额排在全球第11。

2022全球肿瘤药销售额TOP20

曾经罗氏引以为豪的“三驾马车”Rituxan（利妥昔单抗）、Herceptin（曲妥珠单抗）和Avastin（贝伐珠单抗）就更惨了，销售额不仅都排在全球榜单的15名开外，而且还在不断下滑。三款药物销售额分别下滑-20%，-19%以及-28%。

罗氏的窘境

几年前罗氏的“三驾马车”在专利到期后，出现下滑是不可避免的。于是罗氏一直寄望于在它们彻底衰退前，研发出新的爆款肿瘤药。于是，在罗氏这几年的临床项目中，肿瘤药占据了半壁江山。尤其是重押TIGIT靶点力求爆款，但大力的投入未能获得可观的回报。

仍在努力的TIGIT

早在3年前，罗氏便开始推进TIGIT的临床管线。但TIGIT药物tiragolumab首个单药治疗便宣告失败，在单药治疗的24例患者总响应率为0，这意味着，TIGIT单药基本无效，需要与其他药物联合使用。

此后罗氏便设计将TIGIT与PD-1/PD-L1联用治疗，在2期临床试验中获得了乐观的试验数据，不过，推进到3期临床时开始出现连续的失败。

2022年3月底，罗氏宣布关于tiragolumab（TIGIT抗体）联用Tecentriq（PD-L1单抗）治疗小细胞肺癌SKYSCRAPER-02（490个病人）3期临床失败。

同年5月11日，罗氏PD-L1+TIGIT组合在一线治疗非小细胞肺癌III期临床的中期数据未达到其无进展生存期（PFS）的共同主要终点。

在今年的ASCO大会上，罗氏公布了TIGIT三联疗法一线治疗不可切除的肝细胞癌（uHCC）患者的Ib/II期Morpheus-Liver研究结果。结果显示，三联疗法组经确认的客观缓解率（cORR）为42.5%（17/40），在PD-L1+和PD-L1-亚组患者中亦显示了不错的疗效。

这一次试验结果似乎让TIGIT起死回生了一些，同时给外界带来了不少的信心。但TIGIT最终能否成药上市依旧困难重重，罗氏想靠TIGIT打翻身仗的美梦前路未知。

PD-L1适应症拓展难

除了TIGIT外，罗氏一直致力于PD-L1阿替利珠单抗适应症的拓展，不过同样坎坷。

在2020年阿替利珠单抗的3期临床IMvigor 211研究中，入组931例铂类化疗后进展的晚期转移尿路上皮癌患者。其中，PD-L1≥5%的患者有234例，对这部分患者进行有效性分析。结果显示，阿替利珠单抗组和化疗组患者的中位OS分别为11.1个月和10.6个月（P=0.41），差异无统计学意义；两组ORR相似，分别为23%和22%。根据这一结果，2021年3月8日，罗氏公司宣布在美国自愿撤回阿替利珠单抗的二线UC适应症。

随后罗氏PD-L1阿替利珠单抗在高风险尿路上皮癌辅助治疗、1L卵巢癌（联合贝伐珠单抗）、1L非小细胞肺癌（bTMB-high亚组C）、晚期肾细胞癌(RCC)总计五项3期临床适应症的拓展上错失终点。

二代SERD失败

罗氏自主研发的二代SERD抑制剂Giredestrant在最开始的1期临床中，表现出强大的疗效，体外活性显著好于其他SERD抑制剂，同时表现出很好的耐受性，这让对Giredestrant罗氏寄予厚望。

但去年的4月25日，罗氏宣布SERD抑制剂Giredestrant治疗乳腺癌的2期临床acelERA没有达到PFS的主要终点，OS数据尚未成熟。

有不少分析都认为， Giredestrant的临床失败，主要是因为临床方案设计问题，反观目前成功的SERD抑制剂Elacestrant，只入组CDK4/6经治患者且明确对ESR1突变进行富集，这才让整体PFS有了显著差异，且在ESR1突变组差异更加明显。

下山的“神”T-DM1

2022年全球ADC药物总共销售了72.9亿美元，罗氏的T-DM1全年营收21.8亿美元，仍为全球销售额最高的ADC药物。T-DM1作为老牌王者仍然占据着最大的份额，不过这一比例正在慢慢缩小。2019年，T-DM1能够占据了ADC市场的五成份额以上，在去年下滑到只占据市场的30%。

T-DM1的辉煌在于相比初代ADC在结构上进行了优化，使得这一款ADC能够将适应症从血液肿瘤进军到实体瘤的领域，但也仅限于此了。从2012年获批上市用于治疗HER2阳性乳腺癌后，T-DM1的适应症仍然集中在乳腺癌上。

随着新一代的ADC的横空出世，这让ADC药物可以满足无论抗体靶向的抗原表达水平如何，都能发挥抗癌活性，大幅拓展了适应症的范围。

例如，2020年4月TROP2 ADC药物Trodelvy在美国获批上市用于治疗三阴乳腺癌，两年之后其又获批新适应症由于治疗尿路上皮癌，成功拿下了两个不同癌种的适应症。

全新黑马DS-8201则更猛，除了针对乳腺癌、胃癌、非小细胞肺癌的适应症已经获批上市外，第一三共的管线中还布局了十几个实体瘤临床试验，如结直肠癌、膀膀胱癌、子宫内膜癌等等，且大部分癌种的在临床研究已经进入临床2期阶段，临床效果也非常优异。

一般而言，适应症越广市场份额则越大。如此情形下，T-DM1的顶峰时间或许没那么长了，销售额的下坡路近在咫尺，这也给罗氏未来的肿瘤管线的颓势雪上加霜。

参考资料：

1.https://xueqiu.com/7742989740/236655879

2.https://baijiahao.baidu.com/s?id=1767474735848486573&wfr=spider&for=pc

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