佰家言 | 汤红明：技术与药物双路径推进干细胞疗法临床转化，让“希望“不再遥远”
引言
“It's always ok in the end, and it's not ok, it's not the end.”
——《终结疾病》
2020年，一部名为《终结疾病》（Ending disease）的纪录片上映，影片讲述了10个普通家庭参与第一代干细胞疗法并与癌症、艾滋病、瘫痪和失明等严重疾病抗争的故事。
过去，这些难以预见，令人绝望的病症存在着广泛的临床难题。随着生物学技术的发展，干细胞疗法带来了新的希望。干细胞是一类未分化的细胞，具有多向分化潜能和自我更新能力，这种近乎“万用”的表现，赋予了干细胞疗法和再生医学以无尽想象力。
然而，新生事物的发展并不总是一帆风顺，令人振奋的科研结果不是全部，干细胞研究者的热情与挑战、患者的期待与迷茫、市场的火热与混乱、政策的鼓励与审慎，在这数十年间相互交织，无时无刻不在影响着这一新兴疗法的发展及应用。
谈到这些，汤红明的体会尤其深刻，干细胞极其复杂，这不仅体现在科学研究方面，更涉及产业链条上的每个环节和所有参与者。
汤红明：
现任同济大学附属东方医院干细胞基地办公室主任，兼任国家干细胞转化资源库副主任、细胞治疗临床研究中心执行主任、张江国家自主创新示范区干细胞转化医学产业基地办公室主任、上海干细胞临床转化研究院办公室主任、《医学参考报》干细胞与再生医学专刊编辑部主任。自 2015 年调到上海张江国家自主创新示范区干细胞转化医学产业基地（东方医院）后，汤红明助力东方医院在干细胞领域的超前布局，深耕该领域近10年，以第一作者或通信作者在中华医学系列期刊发表干细胞领域系列管理论文12篇（内容涵盖建库、临床研究推进、质量控制/风险防控、学术/伦理审查、成果转化、产业化等），获授权干细胞领域发明专利14项。
公开资料显示，全球干细胞技术专利地域分布主要集中在中美两地，我国的干细胞产业发展处于世界领先地位。
不过从20世纪90年代步入临床转化应用的今天，干细胞获批上市的产品却并不多。以中美两国为例，我国的干细胞疗法还停留在临床试验阶段，并没有产品获批上市，而美国批准的干细胞产品也主要集中于造血干细胞移植治疗血液病的相关技术和产品。此外，欧盟、日本、韩国和伊朗等国虽然在审批上表现得更加激进，批准了多个间充质干细胞药物，但在市场表现、适应证覆盖以及对患者的影响方面仍然处于起步阶段，这与人们通常理解的作为“万用细胞”的干细胞可以多向分化的极具想象力的应用前景显然是有落差的。
在干细胞领域长期的临床研究管理工作，使得汤红明对这一现象有着更加冷静的思考与观察。有一种广泛并长期存在的观点认为，干细胞领域发展缓慢是由于各国政府监管政策过于谨慎导致的。“我不这么认为”，汤红明说，“干细胞产业的蓬勃发展是多方面因素共同作用的结果，这要求政府、科研院所、研发机构、企业、医疗机构、金融机构等单位之间进行紧密的合作与协调。在这一过程中，各方必须发挥其独特的作用，共同构建一个互补、协同的生态系统。相应地，产业进程中出现的问题也往往是多方面因素共同作用的结果，不应简单归咎于单一环节。”“无论在美国、中国还是世界上其他国家，政策因素只是影响干细胞成药的一个方面，而在干细胞成药的全过程，包括法规、指南、工艺、质量管理、Pre-IND、IND、临床试验、上市等这一整条线上，所有环节的参与者都有责任。”“再比如，按照药物试验管理规范，如果能做出一款有效性和安全性都过硬的干细胞药物，我相信政策从来都不是问题”。
这也从另一方面反映出了干细胞产品成药所面临的真正困难，就是如何在可靠的科学研究和临床试验过程下，证明其安全性和有效性。比如针对抗衰老研究的干细胞制剂，目前来看就很难有成药机会，虽然相关的研究和临床实践有很多良好案例，但目前的药物注册需要针对某一具体疾病，而衰老并不是，哪怕是针对衰弱症进行研究并将之联系到抗衰老方向，目前来看也少有机构主体可以付出巨大的时间和资源成本来获得经得住药品注册规范检验的数据和成果。
那么，这是否影响了干细胞研究的热情？答案是否定的。我国干细胞研究起步较早，早在20世纪90年代我国就推出了一系列政策及法规文件，以推动产业发展。经过30年沉浮，有过成绩也有过乱象。目前我国对于干细胞领域的监管明确按照药品与医疗技术“双轨制”执行，分别是上面提到的药品注册路径和医疗技术路径。
截至目前，按照药品注册路径，我国已有114个干细胞制剂获IND申请受理，尚未有干细胞药物上市，对比CAR-T免疫细胞疗法作为药物上市的成功案例，该路径是我国目前干细胞产品向临床转化的唯一路径。而另一条作为生物医学新技术路径，在2019年发布的《生物医学新技术临床应用管理条例（征求意见稿）》中明确干细胞、体细胞技术临床转化应用，监督管理的实施细则，由国家卫生健康主管部门和国家药品监督管理部门制定，但后续该意见稿未正式发布，这条路径一直处于中断状态。目前，除了药物研发，干细胞临床研究可按照《干细胞临床研究管理办法（试行）》，开展机构与项目双备案的临床研究。目前，国内已有148家医疗机构和152项目干细胞临床研究完成国家备案，其研究形式和研究者发起的临床研究（IIT）相似，研究结果可以作为药物申报材料。可见，干细胞临床研究备案现在仅作为干细胞药物研发试验的一种补充策略。
针对这一现况，国内一些专家和企业也支持仅以药品注册路径为干细胞疗法的唯一转化路径。对此，汤红明认为不宜一刀切。原因是包括美国、德国、日本等发达国家，分别存在州立法、豁免条款、双轨制等将干细胞疗法作为技术应用的路径，这主要基于干细胞移植治疗这一技术本身的科学原因。干细胞是每个人身体中富含的一种细胞，其来源人体自身，每个人又是独特的，这和传统的化学药物、生物制剂的成药理念不太一样：首先是来源受供体影响而难以标准化；其次是干细胞制剂是活细胞，其在体内的作用机制不是单一的；再次是生产形式和产量受到限制，无法大规模均一化生产。如造血干细胞疗法，其作为一种医疗技术已经成功挽救了无数的生命。一些自体和异体的间充质干细胞疗法也经过了20多年的临床研究，其风险基本可预估和可防控。而且随着基础研究的不断深入与突破，间充质干细胞疗法的机制和代谢路径也在逐步清晰。随着经济发展和人民日益增高的健康需求，我国干细胞产业的研发、生产和市场容量需求亟需得到释放，盲目的一刀切，可能使得干细胞转化应用的速度再次落后于欧美日等发达国家和地区，让一些有需求也愿意尝试的患者被迫选择出国接受治疗或者接受不正规的治疗。
汤红明建议，对于干细胞技术治疗疾病，可根据细胞来源、技术特点及临床应用等方面的难度，进行风险分级管理，通过安全性与有效性验证后，探索低风险项目按医疗技术的临床转化路径实施。并在此基础上，逐步加强和完善研究者发起的临床研究（IIT）与药企发起的临床试验（IST）的并轨管理，建立和完善IIT临床数据和成果用于新药注册申请的机制和路径，最终打通医疗技术双备案制度的转化路径。
“东方医院是首批完成国家干细胞临床研究机构备案的医疗机构，截至目前，东方医院已有7项国家干细胞临床研究备案项目（适应证为心衰、间质性肺病、2型糖尿病肾病、帕金森病）和1项科技部新冠应急项目，今后将在更多的疾病领域探索干细胞的临床转化。”，汤红明介绍。如今，东方医院的干细胞产业基地已经完全超越了传统的医院学科建设范畴，成为国内首个国际领先的集干细胞前沿基础研究、临床前研究、临床研究、临床转化与应用全产业链为一体的干细胞研究高地。
对于干细胞产业的未来发展，虽然没能直接发问，但采访时汤主任回答中透露出的冷静与思考已经给了我们答案。就像开头提到的纪录片中一位母亲安慰女儿时所说的，“It's always ok in the end, and it's not ok, it's not the end.”“希望中国的干细胞技术能真正实现临床转化，加速突破干细胞转化过程中的关键瓶颈，让人民群众能从干细胞技术中受益”，汤红明表示。
第四届基因与细胞治疗青藜风云论坛CGCT
2024年第四届基因与细胞治疗青藜风云论坛（CGCT 2024），由中国研究型医院学会医工转化与健康产业融合专业委员会、博腾生物、佰傲谷BioValley联合主办，将于2024年7月5-6日在上海召开。
本次大会，同济大学附属东方医院干细胞基地办公室主任/国家干细胞转化资源库副主任汤红明将出席论坛二“干细胞及再生医学分论坛”，与大家分享更多细胞前沿内容！希望所有与会嘉宾都能满载而归，一起助力CGT产业界发展。
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