秦绍正课题组在PROGRESS IN NEUROBIOLOGY发表论文揭示压力激素觉醒反应对海马前额叶高级认知功能前摄性调节机制
“一日之计在于晨”，是中国劳动人民在千百年的生产实践中总结的宝贵经验，强调昼夜更替的起始阶段对顺利完成接下来一天中的生产活动至关重要。在昼夜交替的影响下，人体神经-内分泌系统也呈现出相应的节律反应。其中一个非常重要的节律特征，发生在早晨醒来之后的一个小时之内。此时人体会大量分泌一种叫做皮质醇的应激激素（俗称压力激素）并迅速达到一天中的峰值然后很快回落，这个现象被称之为“皮质醇觉醒反应”（Cortisol Awakening Response，以下简称CAR）（图1）。这一独特的神经-内分泌活动，跟人类的心理行为、学习与工作效率以及精神健康水平等密切相关，但是其底层的认知神经生物机理不明、理论模型与实证研究匮乏。
图1.皮质醇昼夜节律与皮质醇觉醒反应（Cortisol Awakening Response, CAR）
近日，北京师范大学认知神经科学与学习国家重点实验室暨IDG/麦戈文脑科学研究院秦绍正团队在《Progress in Neurobiology》发表的最新实证研究，揭示了CAR对人脑高级认知功能的调节机制，即：CAR通过激发一种基于人脑特定记忆表征（即个体长期与环境互动过程中逐步习得的、关于如何有效应对各种应激事件的记忆图式）的前摄性调节机制，为机体更好应对当天潜在的挑战提前做好准备状态。该工作通过两项fMRI实验研究（图2），首先，揭示了CAR对人脑高级认知功能的前摄性调节效应主要是通过海马-背外侧前额叶通路来起作用。具体来讲，早上正常的CAR反应，有助于维持个体在当天下午完成一项工作记忆任务时海马和背外侧前额叶的局部神经活动效率，并优化这两个脑区之间的功能连接与动态交互模式；然后，结合心理药物操纵，进一步确立了CAR对前额叶-海马功能组织起到前摄性优化作用的因果联系；最后，提出了CAR-mediated brain preparedness的认知神经生物学模型，扩展了以往皮质醇调节脑认知功能的经典理论框架。
图2.研究概览。研究一：关联模式(N=60)；研究二：因果探究(N=63)。
当我们早晨从睡眠中醒来，体内的皮质醇水平会在一个小时内表现出一个首先快速上升（约50-160%）然后很快回落的过程，即“[压力激素]皮质醇觉醒反应（CAR）”（图1&2）。自20世纪90年代被首次发现以来，这一独特的神经-内分泌现象就获得了广泛的关注。它不仅是人类健康皮质醇昼夜活动节律的一个关键参考点，而且还与人的各种心理行为、身心健康状况密切关联。研究表明：CAR水平可以预测未来一天中预期的工作负荷。例如，与无工作的周末相比，个体在工作日的CAR水平更高；经历慢性应激或急性压力事件下的个体，其出CAR水平也更高。异常 的CAR模式（主要表现为CAR的减弱或钝化）与应激/压力相关的各种精神病理学（如焦虑、抑郁和高级认知功能障碍）有关。基于以往大量的行为研究，研究者提出：CAR的重要作用之一在于为机体更好地应对接下来一天中将要面临的各种挑战而提前做准备。然而，我们对CAR发挥这种前摄性调节作用背后的认知神经生物学机制的理解仍处于非常初级的阶段。尤其是关于CAR如何前摄性地调节人类大脑执行和记忆功能的神经生物学机制至今仍不清楚。
皮质醇是人类大脑活动和认知功能的关键调质之一。它主要由肾上腺皮质束状带释放，可穿过血脑屏障影响神经兴奋性和脑网络的功能组织，进而促进个体应对环境挑战的适应性行为。经典的神经生物学模型认为（图3），皮质醇对“边缘系统-额叶网络”（特别是海马和前额叶皮层）发挥“快速-非基因的”和“慢速-基因的”两种不同的作用。这两种作用是通过与大量存于这些脑区的盐皮质激素受体（MR）和糖皮质激素受体（GR）的结合来实现的。具体来说，在应对各种压力情境的初始阶段，MR首先通过启动相关神经回路的快速变化，促进个体对急性压力事件的适应性反应。但这一过程耗能较大，在持续、过度激活时可能会产生有害的后果。因此，由GR介导的慢速反应随后将会被启动，以防止这些初始的防御反应因过度激活而变得具有破坏性。有研究表明，这种GR介导的慢速效应的起效时间不会早于皮质醇显著上升后的90分钟之内，且通常会持续数小时甚至一天之久。这个过程可以促进对压力事件的情景化、理性化和经验的记忆存储，并启动（Priming）相关的大脑回路，为更理性、从容地处理未来的类似情境和挑战做好准备。基于上述的经典模型，我们似乎可以直接推测：CAR，即在早晨醒来时出现的一种特殊的皮质醇浓度激增现象，可能通过类似的MR/GR介导的皮质醇反应机制，前摄性地影响大脑活动和认知功能。
图3.MR/GR介导的经典皮质醇应激反应模型。
但是，CAR还表现出了一些与上述经典皮质醇反应不同的独有特征。具体来说，CAR不只是觉醒前的皮质醇缓慢增加的简单延续，而是一个皮质醇分泌水平的爆发式上升过程，它同时受多种神经内分泌和心理过程的调节，包括1）觉醒后迅速恢复的个体意识，以及随后较缓慢建立的完全警觉性；2）依赖于海马的、对预期挑战的前瞻性记忆表征的激活；3）当面对高负荷任务时，还会与同时发生的儿茶酚胺的激活相互作用。CAR的这些特性提示我们：需要专门地深入研究CAR对人类认知功能及大脑活动模式的调制机制，而不能简单地套用现有的经典理论。此外，先前的研究发现——海马和前额叶对调节CAR水平起到关键的作用。例如，海马受损或逆行性失忆的患者就不会表现出可靠的CAR。CAR的大小与前额叶皮层的厚度负相关，这提示前额叶也参与了CAR的调节。另一方面，海马-前额叶网络的功能组织对支持执行功能和记忆的信息交换和灵活的神经资源重新分配具有重要的调节作用。基于上述CAR的特性和已有的相关实证研究证据，并结合经典的皮质醇理论模型，秦绍正团队提出一个假设：CAR通过前摄性地优化海马-前额叶系统的功能组织方式，为个体更好地应对未来一天的挑战提前做好准备。
研究团队使用功能性磁共振成像(fMRI)，结合前摄性的实验设计和专门针对CAR的心理药物操纵，在两个独立的研究中验证了这一假设。实验中采用的数字N-back工作记忆范式是研究人类前额叶-海马相互作用的理想模型。
研究一：探索了CAR的自然个体差异与完成工作记忆时的神经-认知功能之间的关联。60名年轻健康男性参与者在正式实验当天的下午（距离早上醒来大约6小时后）完成一个工作记忆任务（包含高、低记忆负荷两种条件）的同时进行了大脑的功能磁共振成像(fMRI)。团队在如图4A所示的6个时间点采集了实验参与者的唾液样本，用于评估早上的CAR（关键自变量）和下午fMRI扫描前后的皮质醇水平（重要控制变量之一）。
研究一发现：早上的CAR可以预测当天下午（大约6小时后）完成工作记忆任务时的海马激活，CAR越高则海马的激活越低，这个效应与任务难度无关（即CAR的主效应）(图5C-D)；有趣的是，CAR选择性地负向预测在完成高（而不是低）负荷的工作记忆任务时的背外侧前额叶的激活强度（图5E-F）以及前额叶-海马的功能连接（图6A-C）（即CAR与认知负荷的交互效应）。更重要的是，随后的中介效应分析发现：CAR通过背外侧前额叶的激活强度，影响个体在工作记忆任务中的行为成绩。即CAR越高，背外侧前额叶的激活强度越低，工作记忆成绩越好。总结起来，研究一的结果支持了前人提出的“提前准备”假说，并揭示了背后的神经生物学机制：CAR的“提前准备”重要作用，可能是通过前摄性地提高海马和前额叶的局部神经活动效率和相关脑网络的功能连接实现的。
图4.研究1：实验设计和CAR对大脑活动及认知功能的前摄效应。
研究二：验证了CAR对任务相关前额叶与海马功能的前摄性调节作用及其因果关系。研究团队通过实施随机、双盲、安慰剂对照的设计进行了一项药理学fMRI实验。63名年轻健康男性实验参与者在实验第1天的20:00口服0.5 mg地塞米松（DXM，即药物抑制组）或等量维生素C（即安慰剂组）药丸。DXM是一种人工合成的皮质醇，它可以通过模拟皮质醇到垂体促肾上腺皮质激素分泌细胞的负反馈达到暂时抑制CAR的效果。在第2天下午的fMRI扫描中，实验参与者完成了一个与研究一类似的工作记忆任务,同时也采集了他们正式实验前后连续3天共15份的唾液样本。其他实验设置与研究一相同（图5A）。
图5.研究二：实验设计与CAR的心理药理抑制及其对海马-前额叶高级认知功能的前摄性调节。
研究二的数据结果，重复验证了研究一的主要发现（图5B-E，图6D）；进一步动态因果模型（Dynamic Causal Modeling，DCM）分析发现：在完成高负荷的工作记忆任务时，CAR被抑制组的前额叶-海马通路的自上而下的调节作用减弱（图6E-G）。
图6.CAR对前额叶-海马动态功能交互的前摄效应。
综上所述，研究团队通过递进式的两个fMRI研究，确立了CAR对人脑前额叶-海马高级认知功能组织方式的前摄性优化作用的因果联系。团队将认知行为、脑激活、功能连接和动态因果模型等多层面的研究结果进行融合，提出了CAR如何提前让大脑网络为即将到来的挑战做好准备的认知神经生物学模型即“CAR-mediatedbrain preparedness”：CAR激发的（主要由MR/GR介导的）人脑特定记忆表征（即个体长期与环境互动过程中习得的、关于如何有效应对各种应激事件的记忆图式），与当前认知/情感任务信息表征及其伴随的儿茶酚胺效应协同作用，从而前摄性地促进海马-前额叶网络的神经交互效率，进而优化该网络中的认知资源的灵活分配，以支持人类的学习记忆与执行决策等高级认知功能。
该模型突破了传统的应激激素皮质醇的生理心理学研究，为我们理解“CAR如何前摄性地调节人脑认知与情感功能的心理与神经-内分泌机制”具有重要理论意义；为寻找由CAR介导的脑网络关键作用靶点，开发改善神经-内分泌调控、学习与记忆与等高级认知功能的有效手段具有重要应用价值。这项工作对于大众理解和遵循人类神经-内分泌节律活动（如压力激素觉醒反应）的一般规律（类比于“一日之计在于晨”的科学意义）、促进学习与工作效率以及保持身心健康也有重要的启示。
本研究受到国家自然科学基金项目、国家社科基金重大项目、认知神经科学与学习国家重点实验室开放课题和中央高校基本科研业务费专项资金的支持。秦绍正课题组博士生熊炳森为论文第一作者，其他作者依次包括重师大陈昌明博士、课题组硕士毕业生田艳秋、宣武医院张守文医师、北师大刘超教授、弗吉尼亚大学Evans教授、奈梅亨大学Fernández教授以及深圳大学吴健辉教授，通讯作者为秦绍正教授。
论文信息：Xiong B. et al. (In Press)."Brain preparedness: The proactive role of the cortisol awakening responsein hippocampal-prefrontal functional interactions." Progress in Neurobiology:102127.