微生物组与健康——肠型的概念值得推敲
GPB最新专辑Microbiome and Health在线发表华中科技大学宁康组题为“Stereotypes About Enterotype: the Old and New Ideas”的综述文章。我们的“要文译荐”栏目很高兴邀请到第一作者程铭悦为大家来解读肠型。
肠型概念的诞生：
人与人之间的差别不仅体现在基因组上，同样也体现在肠道微生物结构上。随着肠道微生物研究的不断深入，人们发现肠道微生物与人体代谢功能，免疫功能，以及许多炎症和免疫介导的疾病有关（Science 2001,292: 1115–8）。因此找到一种合适高效的刻画人群肠道微生物的方法，并且基于这种方法将肠道微生物跟疾病等表型相关联，则显得颇为重要。但是人体肠道菌群中包含着大量不同的微生物物种，是一种多维度的复杂状态，难以描述。并且人类个体间肠道微生物在这种多维空间里差异大，即使是同一类人群，个体之间可能也会存在着完全不同的肠道微生物结构。这对我们将肠道微生物整体结构与疾病相关联是很大阻碍。于是，在2011年，Arumugam et al. （Nature 2011,473:174–80）提出了一个全新的概念：肠型（Enterotype），将这种多维度复杂的肠道微生物结构，降维到三类：Bacteroides肠型, Prevotella 肠型, 以及Ruminococcus肠型。三类肠型对应着三类不同的肠道微生物组成结构，并分别以Bacteroides, Prevotella, Ruminococcus作为主要的代表驱动属。Arumugam et al. 也提到这种分类并不像人类血型那般被严格界限，而是三群组成结构上类似的肠道菌群（“densely populatedareas in a multidimensional space of community composition”）。
肠型受多种因素影响：
饮食对肠型的影响：短期的饮食干预能改变肠道微生物菌群结构，但可能不足以改变肠型。肠型与长期的饮食习惯有关（Science 2011,334:105–8; Gut 2018 https://doi.org/10.1136/gutjnl-2018-317298）。
抗生素对肠型的影响：抗生素对肠道微生物有显著影响，这种影响也许会因为个体肠型差异而表现不同（ISMEJ 2016,10:707–20）。
年龄对肠型的影响：老年人，成年人，新生儿的肠道菌群结构，稳定性差异显著（Nature 2012,488:178–84; Microbiome 2019,7:2）。因此处于不同年龄阶段的样本不应该混杂在一起进行肠型分析，而应该分别进行。
肠型概念的质疑：
肠型也许是连续的，而不是分离的（图1）：越来越多的研究发现肠型更像是一种连续的梯度变化（“a continuum changingfrom Bacteroides-driven to Prevotella-driven microbiota types”）（Nat Rev Microbiol 2012,10:591–2）。
肠型并不稳定（图2）：个体肠型在一定时间内会发生改变（Cell Host Microbe 2014,16:433–7）。
肠型可能并不能作为疾病标志物（图3）：对于某些只跟特定单菌相关的疾病，使用肠型作为疾病标志物可能会掩盖实际的患病几率（Cell Host Microbe 2014,16:433–7）。
图1 离散的肠型与连续的肠型
理想的情况下，肠型是能明显区分开来的，然而在大部分研究中，尤其是样本量足够高的情况下，离散性并没有那么好，即肠型与肠型之间有混合。这是因为菌群丰度在样本间呈现梯度化分布，两个肠型更像是两个极点，样本在其间散落。
图2 肠型并不稳定
由于肠道菌群本身的动态变化性，肠型的稳定性仍有待考究。我们期望的是个体的肠道菌群虽然会随时间有一定的变化，但是这种变化不足以改变个体的肠型。但是已有研究表明个体的肠型在一年的观察期间发生改变（Cell Host Microbe 2014,16:433–7）。
图3 肠型可能不能作为一种生物标志物
假设一种疾病只由某特定病原菌造成，该病原菌的丰度直接决定了病人患病几率。并且肠型1被定义为不易患该病的肠型，而肠型2被定义为容易患该病的肠型。现在有两位病人，一位病人X是肠型1，另一位病人Y是肠型2。如果按照肠型来判断病人的患病率，则病人X为低风险，病人Y为高风险。但是，由于肠型本身概念的限制，它是一类相似菌群的聚集体。这就意味着存在一个病人虽然是是肠型1，但是其包含的该病原菌的丰度较高，只不过是刚好没超过肠型1与2间的限度。这个时候，如果只是按照肠型来判断患病几率就会造成错误。
肠型计算方法：
利用不同距离矩阵，不同的聚类评估方法以及不同的物种分类水平，所得到的肠型的结果可能各不相同。因此用大数据集寻找一个统一的标准方法来计算肠型是很有意义的。Costea et al. 提出了一种肠型计算的流程：其他研究的样本匹配已有的肠型，或者当新样本无法匹配已有肠型时进行新肠型的计算（NatMicrobiol 2018,3:8）。
肠型概念的延伸：
对微生物群落进行分型的概念已经应用到人体其他部位，例如肺部微生物（ISME J 2012,6:471），阴道微生物（Science 2017,356:938–45），口腔微生物（Genome Biol 2014,15:R66）；同样也应用到了昆虫例如大黄蜂肠道微生物（Curr Biol 2015,25:R652–3）与动物例如黑猩猩肠道微生物（Nat Commun 2012,3:1179）。
总结
肠型将人群肠道微生物组成结构分为几类，有助于肠道菌群整体结构与表型的关联研究。
肠型受到多种因素例如饮食，抗生素使用与年龄的影响，在不同人群中肠型的结构与稳定性都有可能不同。
在进行肠型计算时，需要使用多种方法进行比对，探究结果的合理性。目前仍需要更多的数据量来进行方法学的统一。
将肠型概念引申到其他生态位的微生物群落，也许能带来新的发现。
文章编译来源：Mingyue Cheng, Kang Ning. Stereotypes About Enterotype: the Old and New Ideas. Genomics Proteomics Bioinformatics 2019,17(1). 引用请参考以上格式，英文全文详见https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1672022919300592。
Genomics， Proteomics & Bioinformatics（基因组蛋白质组与生物信息学报， 简称GPB）：创刊于2003年，是由中国科学院主管，中科院北京基因组所与中国遗传学会共同主办的英文版核心期刊。目前GPB为双月刊，由Elsevier以开放获取（Open Access）的模式出版，刊载来自世界范围内组学、生物信息学及相关领域的优质稿件。2017年被SCIE、JCR和CSTPCD数据库收录，连续六年获得“中国最具国际影响力学术期刊”称号（2013–2018），连续两期获得“中国科技期刊国际影响力提升计划”项目资助（2013–2018）。2018年，在基于Scopus数据库的CiteScore期刊影响力榜单中，位于“计算数学”、“遗传学”、“生物化学”、“分子生物学”四个学科领域Q1区；JCR报告公布的官方影响因子为6.615，位于“基因遗传学”学科领域Q1区；中科院期刊分区，位于“生物大类”学科领域Q1区。入选2018年“中国最美期刊”；获中科院出版基金科技期刊择优支持（2019）。