人类基因组计划与精准医学计划之亲历者说
本文转载自“中国科学院北京基因组研究所”微信公众号
梅纳.奥尔森博士（Maynard V. Olson）
美国华盛顿大学基因科学与医学名誉退休教授 美国科学院院士
编者按：中国科学院北京基因组研究所(国家生物信息中心)Genomics, Proteomics & Bioinformatics期刊2017年第一期发表了Maynard V. Olson博士的历史笔记。作为唯一一位先后参与了美国国家研究理事会（NRC）《图解与测定人类基因组序列》和《迈向精准医疗：构建生物医学研究的知识网络和新型疾病分类法》两个报告撰写的科学家，他以一个见证者的身份回顾了报告的写作背景和场景。这两个报告催生了影响深远的“人类基因组计划”和“精准医学计划”，Olson博士也是这两个项目和研究方案的推动者和设计者。他的文章逻辑清晰、内容详实，从技术层面和哲学层面剖析了基因组学的发展曾面临的种种困难，怀疑与考验，及应运而生的精准医学研究。另一方面，Olson博士在文中也提到了他参与两个大计划过程中的科研趣事及观点看法，不失细节和幽默。由于篇幅限制，在此仅为大家介绍Olson博士眼中，随着人类基因组计划应运而生的精准医学计划。中文全文请点击下面的“阅读全文”。
在给再版的来自美国国家研究理事会（NRC）的两个报告——于1988年和2011年分别发表的《图解与测定人类基因组序列》和《迈向精准医疗：构建生物医学研究的知识网络和新型疾病分类法》（后简称为《迈向精准医疗》）两个报告——作序之前，我想先谈谈撰写此序的目的和将所面对的读者。在这里，我并不打算对这两份报告的内容进行概括与总结，因为它们本身既短小精悍，又言简意赅。如果读者想要快速了解报告内容，我建议从“执行摘要”开始，特别是它的“结论和建议”部分，因为大部分决策者都习惯这样的阅读方式。相较报告本身而言，执行摘要部分往往会吸引更多读者，尤其是有决策权的读者。因此，NCR通常都会慎之又慎地编写这部分内容。关于读者，我觉得这本书一定能够吸引一批热衷于探索美国决策机构运行机制的科学家和决策者，借此了解生物学与医学领域中这两大关键性举措的诞生历程。
我虽现已退休，却是唯一一位参加了“图解与测定人类基因组序列委员会”和“迈向精准医疗委员会”两个委员会的科研工作者。作为一个科研工作者，我的科研生涯恰巧跨越了这个科技发展史上无比辉煌的四分之一世纪。在此期间，我们测定了第一个人类基因组的DNA序列，为日后其在主流医学中的应用奠定了丰富的知识基础。正因为面临了这个绝好时机，我才有幸成为“图解与测定人类基因组序列委员会”的入门成员以及“迈向精准医疗委员会”的资深成员。
在此次合并出版中，我希望加入一些从局内人的视角来看待这些委员会如何应运而生以及发挥功能的看法，尽管仅代表一个科研工作者的观点。科学政策制定过程中会涉及到许多利益相关者，包括科学家、行政官员、议会议员、国家政要、特殊利益集团以及社会公众。但通常都会有很大一批活跃的科学家志愿投身于这些工作，这也是NRC决策过程中一个标志性的特点。而这正是现代经济政治体系中经过反复论证能有效解决科技问题的典型性程序。我认为，在政策制定初期阶段科学家的积极参与是该政策体系能够成功的最关键因素。当然，还包括一些其他的原因，如NCR严格的审核文化。对于NRC委员会成员的筛选，往往都要经过与多名资深顾问数次的讨论和反复磋商后谨慎地做出选择，并刻意涵盖就所研议题持有不同科学态度、不同专业观点，以及拥有不同科研经验的科学家。被选中的科学家们虽然意见不同但彼此尊重，就某一科学问题经过激烈面对面讨论后形成共识。但过分强调共识有时候又会产生一定的风险，例如，委员会会议上只能达成一系列温和的建议，好在NRC总是能够提出一些影响后续发展的创新性建议。希望我在此序言中所陈述的历史展望、科研趣事以及观点看法能够给科学家和决策者应对政策挑战带来一些启示。
水到渠成，《迈向精准医疗》构想出炉
2011年，距离《图解与测定人类基因组序列》报告发布23年后，NRC发行了《迈向精准医疗：构建生物医学研究的知识网络和新型疾病分类法》。从基本方面来讲，该报告是《图解与测定人类基因组序列》的续篇，有文为证：人类基因组序列会大力推进人类生物学和医学的发展进程。到2011年，基因序列研究已经整整十年了。期间，重测序技术得到了爆发式地改进和完善，人们对于如何利用个人基因组信息提高医疗服务的思路逐渐变得更为清晰。我觉得是时候来实现当初的预言了。
我所说的关于《图解与测定人类基因组序列》的评论已经在别处出版过了，也已经被别人证实过了，至少很多科学家都熟知此事。但对于《迈向精准医疗》的评论还比较少。这份报告本身已经引发了很大的关注，尤其是在2015年Obama总统宣布了美国精准医疗计划“Precision Medicine”之后。当然了，Obama 所宣布的“Precision Medicine”以及其它词汇均出于NRC精准医学报告。从实质层面来讲，精准医学计划尚未启动，实际发展是否符合NRC报告中的建议尚待分晓。
关于撰写《迈向精准医疗》的最初想法是于2009年10月下旬在我和David Walt、Alan Williamson的反复讨论中逐步成型的。当时，在加利福尼亚州（California）圣地亚哥（San Diego）Illumina科学咨询委员会会议上，我们意识到，数年后个人基因组大规模测序将会成为现实，但是目前并没有明确的计划来推动这一即将改善医疗现状的重大科技革命。我们有足够的兴趣和热情，但没有明确可行的计划。这一现状使我想起了1987年基因组学发展所面临的困境。那时候，逐渐有越来越多的科学家开始系统性分析细胞基因组，雄心勃勃地追求绘图与测序事业。但是，几乎所有的项目都是小规模研究，并且受地方利益驱动，所以很难发展壮大。David、Alan和我就如何保护个人基因组测序、酵母基因组测序项目展开讨论。
Alan具有丰富的制药行业相关经验，并且长期担任国家人类基因组研究所（the National Human Genome Research Institute）顾问，他提议确立一个贯穿整体的主题能够推动疾病分类法取得全新的发展。在一些领域，基因组测序技术已经能够对曾经混为一谈的疾病进行精确的区分，癌症就是一个最明显的例子。因为癌症的发展是由体细胞突变所驱动的。如果有足够多的患者可以接受DNA序列和其它辅助分析（例如，基因表达谱和表观遗传改变），那么对于其它疾病来说，也许疾病分类法同样可以取得重大改进。Alan认为疾病分类法应扎根于分子病理学，基因组测序技术能够为实现主流医学改善健康格局提供最具潜力的方法。
我和David Walt非常认同Alan的观点，并马上开始讨论该如何实施。Alan打算向NIH提议资助试点项目，但我认为这个想法有点儿不切实际。根据我任职于“图解与测定人类基因组序列委员会”和2005年《Mathematics and 21stCentury Biology》委员会主席的经验来看，新的分类法可以从NRC开始着手研究。这样做最大的优势在于：NRC可以对新的分类法给出明确定义，并提供技术路线图，推动联邦机构展开后续讨论，而对于一些重要决策的实施最终都是由联邦机构做出的。这一观点得到了David和Alan的赞同。于是我们商量着联系时任NIH主任的Francis Collins，因为我们对他都非常了解，并就编撰NRC报告以探索大规模分子数据的潜在应用进而开发出新的疾病分类法这个问题向他咨询获得NIH资助的可能性。
在接下来的几个月中，为达成上述目标，我们与Collins及其员工进行了频繁的电子邮件和电话会议沟通。虽然他对此研究能否顺利转交给NRC还存在一些担忧，但他最终还是答应了支持我们的项目。通常情况下，NRC研究费用都比较高，标准的预算范围在50-100万美元之间。相比较而言，NIH主任则拥有充足的自有资金，可以对符合机构利益的诸如此类研究提供及时的资助。经过不懈努力，在2009年年末2010年年初，NIH和NRC终于就我们的研究项目展开了讨论。虽然我没有参加此次谈论，但很明显事情进展顺利。2010年3月，我们得到了NIH和NRC准备启动研究项目的及时反馈。10月，委员会招募工作正式启动。期间，NRC成员问我是否愿意加入委员会，我毫不犹豫地答应了。12月中旬我们便召开了第一次委员会会议。
在论述迈向精准医疗委员会的工作之前，我想就同时身兼Illumina科学咨询委员会（SAB）委员与精准医学委员会成员之间存在的明显冲突发表一下我的看法。作为全球领先的DNA测序仪及配套试剂制造商，Illumina毫无疑问会从如此重要的联邦基金项目中获益，进一步扩大DNA测序技术在医学领域的应用。首先，在我看来，二者之间的冲突其实并没有那么严重。我和Illumina之间的合同一年一签，Illumina会支付我数千美元作为参加其SAB年度会议的报酬，我并没有实际经营管理责任，也不持有其公司股票。虽然拥有一小部分产权信息，但也被一纸《保密协议》紧紧约束。其次，美国科学界通常会充分披露利益冲突的处理方式。当时是由诸如高等院校、国立卫生研究院、NRC之类的机构来负责解决相关事宜。他们能够评判这个利益冲突是否显著，能够决定是否需要取消科学家的顾问资格。一开始我就向Francis Collins和NCR说明了我担任Illumina SAB顾问一事。Collins只是稍微犹豫了一下，而NRC经过全面审查后认为这个冲突其实无关紧要。但是，在第一次委员会会议上，我还是当场表明了这个问题，以确保所有的委员会成员都能做出他们的判断。在美国，这些问题必须严肃对待。因为大家都意识到公众的信任是我们最宝贵的财富。冲突本身是普遍存在的，处理不当就会严重损害这份信任。这其实也是一件好事。将新兴科学领域的专家隔离成缺乏沟通与交流的小团体不符合任何人的利益，所以，高等院校、研究机构、政府和私营机构要密切合作，以推进科学进步，进而实现公共利益。
《迈向精准医学》愿景美好，任重道远
2010年年底到2011年上半年，精准医学委员会共召开了四次会议。2011年春天，我和委员会其他成员将大量的时间投入到了报告的写作当中。期间，我们进行了多次电话会议和电子邮件交流，但没有举办碰头会。我们有专业的写作顾问，但仅限于报告草案的轻微编辑以保证文本风格的一致性，最终版的报告几乎全部由委员会成员完成的。
委员会审议有一个显著的特征：在审议过程中逐步扩大授权范围。报告附录部分的《任务声明》中并没有讲述任何有关精准医学的内容，甚至连医学相关内容都没有涉及，因为我们得到的授权是“explore the feasibility and need, and develop a potential framework for creating a ‘New Taxonomy’ of human diseases based on molecular biology.（探索精准医学的可行性与需求，搭建一种全新的基于分子生物学的人类疾病分类法的可行性框架。）”这一措辞与Alan Williamson的初始观念非常贴切。NRC报告中的《任务声明》是经过报告发起人、NIH和NRC三方反复磋商而确定的措辞极其谨慎的文件。一经确定，不可更改。NRC成员有义务确保委员会始终坚持这一决定。所以，我们自始至终密切关注着NRC的审议过程，迫不及待地等待着审议结果。
我们没有采用分类法作为报告主题，主要原因在于分子数据能够理性影响主流医学发展之前，科学研究和临床应用是协同发展的。我们想要推荐的是一个进程，而不是项目。进程是对人类基因型、生物标记和表型研究进行循序渐进逐步改进的研究方式，其目的如《迈向精准医学》中图1-3所示。
对于这幅图片的修改和完善成了委员会讨论最后阶段的核心问题，因此不断更新的 “信息共享中心”也成为了图解最重要的特征。听着似乎显而易见，但仔细审查就会发现其中蕴含着一些激进的色彩。为什么？接下来我会强调一些原因：
1、“信息共享中心”必须是一个公共资源。这也许不符合委员会的愿景，但任何人都会赞同普遍数据访问的权限。我们又回到了《图解与测定人类基因组序列》的老话题——公众信任。但现实是，国家利益、机构利益、商业利益和学术利益都在妨碍着这一公共资源的建立。如果不能果断地说服决策者，大家如诸侯分据般各自为政，那么，谁的利益都无法保证。
2、“信息共享中心”必须包含丰富的个体表型资料。对于精准医学来讲，最重要的表型资料就是影响健康状况的信息。在谈论到数百万人的健康数据时，我们唯一来源是医疗卫生体系。但是目前，即使有也是极少数的国家会组织收集这些数据。美国卫生体系就非常抵触这一做法。
3、“信息共享中心”必须不断更新。人们的健康状况不断的发生改变，标准治疗也在随时改变，分子生物学技术同样在不断改变。我们的主要兴趣在于医疗干预后的健康结果。对于老龄化人群来说，慢性病是几年或几十年来疾病积累的表现形式。只有卫生保健体系才能密切观察追踪病患病情，使其安然度过这一时期。在到处充斥着移动电子产品的现代社会，我们在追踪个体患者健康状况方面做得并不到位，如在一年又一年的疫苗接种记录方面。
4、“信息共享中心”必须能够索引到患者个人。这一点看起来很好实现，其实不然。我有权限参与精准医学研究，并乐于此事，但目前为止，我还没有办法对信息共享中心某个病患的分子和表型数据进行综合分析。如果我的想法得以实现，患者会受益匪浅。但一些既得利益者并不希望改变这一现状，比如研究人员、卫生保健机构、政府官员等等。在这些强大的利益集团面前，患者毫无胜算。
虽然，人类基因组计划顺利进行并实现了目标，人们都在热烈庆祝这一伟大的成功。但精准医学计划无法以同样的方式进行。其目标在于医疗服务能够更加高效地利用分子数据，用较低的成本获得更好的健康服务。但这不是一劳永逸的事情，一次成功只能带来对更多成功的迫切需求。因此，迈向精准医疗委员会建议创造一个开放式、没有边界的研究项目。《迈向精准医疗》即是这样一份充满愿景性质的报告。
在讨论的最后阶段，我们纠结于该如何为这份报告命名。“Taxonomy”的范围似乎过于宽泛，过于强调技术性。而且，我们要做的是一个进程性报告，而不是项目导向型报告，改进诊断技术仅仅是报告内容的一部分而已。我们所讲述的是如何将基础研究、转化研究、临床研究及医学实践前所未有地整合于一体。我们都很清楚这件事情的重要性，但不知道该如何命名。经过一番脑力风暴，斯坦福大学医学院病理学主席Steve Galli非常冷静地提出了一个建议“迈向精准医疗” （Toward Precision Medicine）。出乎我们所有人的意料，在所有委员会成员当中，Galli并不是一个活跃分子，但大家都知道他对于这件事的理解思路非常清晰。所以，每次他参与讨论的时候，我们都会认真听取他的意见。在之前数个月的讨论过程中，从来没有出现过“精准医学”这一词汇。大家都不喜欢 “个体化医疗”（personalized medicine），针对病患的表型和分子档案定制医疗的常用标签。但是，Galli说完之后，大家觉得没有比“精准医疗”更好的主意了，报告名称因此确定。
“Precision Medicine”是一个正确的选择，从长远角度考虑，这一词汇的广泛普及将会成为对委员会工作最持久的馈赠。严格来说，“个体化医学”的问题在于将医学倒推到了人体生理学知识匮乏、医生基于经验做出诊断的艰辛过往。届时，由于对个别患者过度反应或医疗干预导致的医学错误会频频出现。没有经过合理的对照试验，医疗干预即扩散到标准规范当中，所幸医疗界逐渐拒绝了这一做法，这也是现在的医疗护理比50年前更加有效的主要原因。“循证医学”成了年轻医生的战斗口号。医学必须基于科学，对于相同症状的患者群体必须加以区分，对症治疗，别无他法。如果依赖第一原则滥用未经检验的治疗措施，必将造成极其严重的医疗后果。现在，我们已经足够了解人体生理学，并能够做出正确的医疗干预措施。如果《迈向精准医疗》能够激发人们对于上述观点的正确认识，正如现在正在发生的，那么，它将对我们奔向更加健康的未来做出最宝贵的贡献。
参考文献：
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注：本文为《图解与测定人类基因组序列》和《迈向精准医疗：构建生物医学研究的知识网络和新型疾病分类法》报告中文版《基因组科学的甲子“羽化”之路——从人类基因组测序到精准医学》一书的中文书序，略有改动。
文章英文全文详见: Maynard V. Olson. A Behind-the-Scenes Story of Precision Medicine. Genomics Proteomics Bioinformatics 2017;15(1):3-10. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1672022917300050.
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Genomics, Proteomics & Bioinformatics（基因组蛋白质组与生物信息学报，简称GPB）于2003年创刊，是由中国科学院主管、中国科学院北京基因组研究所（国家生物信息中心）与中国遗传学会共同主办的英文学术期刊，由Elsevier金色开放获取（Gold Open Access）出版。刊载来自世界范围内组学、生物信息学及相关领域的优质稿件。现为中国科学引文数据库（CSCD）和中国科技论文与引文数据库（CSTPCD）核心期刊，被SCIE、PubMed / MEDLINE、Scopus等数据库收录。2018、2019、2020连续位于中科院文献情报中心期刊分区表大类“生物1区Top"。2019年，CiteScore为10.9，位于“计算数学”、“遗传学”、“生物化学”、“分子生物学”四个学科领域Q1区；Impact Factor为7.051，位于“遗传学与遗传性”学科领域前10%。期刊由科技部等七部门联合实施的“中国科技期刊卓越行动计划”资助（2019–2023）。