连花清瘟的「​神秘面纱」​，应该让科研数据来「​揭开」​！

导语：上海的新冠疫情仍未结束，物资短缺问题依然存在，很多上海市民反映收到了派发的连花清瘟胶囊，但对该药的抗病毒能力存疑。北京大学教授、北京生命科学研究所研究员饶毅表示：“如果连花清瘟从未被严格证明有效，强行派送这种药物就是害了等待必需物资和药品的群众。”素有“娱乐圈纪检委”称号的王思聪，在微博发文“证监会应严查以岭药业。现在在中国能看到一个严谨、敢于求证、有良心、敢说真话的媒体，实在实在是太难了。”那么连花清瘟胶囊抗病毒在科学上有没有依据？本文做了梳理。 连花清瘟胶囊诞生背景及理论依据连花清瘟颗粒（胶囊）是2003年“非典”时期由中国军事医学科学院针对抗新型冠状病毒SARS开发的，由在临床治疗流感方面具有悠久历史的两种经典中药方剂麻杏石甘汤和银翘散发展而来，其抑制SARS-CoV病毒的半数有效浓度（IC₅₀）为0.09 mg/mL，治疗指数为40.33，可明显抑制SARS病毒的复制，也是为数不多有证据表明具有抗SARS-CoV作用的中药之一[1]。网络上传言14天研发出连花清瘟，只是空穴来风。
通过查阅连花清瘟胶囊说明书发现该药由连翘、金银花、麻黄、苦杏仁、石膏、板蓝根、绵马贯众、鱼腥草、藿香、大黄、红景天、薄荷脑、甘草13味药材组成，功能主治：清瘟解毒，宣肺泄热。用于治疗流行性感冒属热毒袭肺证，发热或高烧，恶寒，肌肉酸痛，鼻塞流涕，咳嗽，头痛，咽干咽痛，舌偏红，苔黄或黄腻等（图1）。
图1 连花清瘟胶囊说明书（图源：新浪微博）
从中医角度来看，连花清瘟胶囊针对COVID-19“疫毒外侵，热毒袭肺”的病机特点，能够发挥其宣肃肺气、清化痰热、解毒活血的功效，缓解COVID-19患者初期的发热、呼吸道症状，同时达到卫气同治、表里双解、整体调节的治疗效果，有助于阻断患者较快进入“炎症风暴”。体外研究连花清瘟具有抗新冠病毒能力2022年3月，中国疾病预防控制中心研究团队针对连花清瘟颗粒等8种中药体外抗新型冠状病毒活性以及细胞毒性进行了研究[2]。

体外细胞模型实验发现

1、有6种药物对细胞毒性较小，而六神丸和藿香正气水对细胞的毒性较大；2、除了连花清瘟对新型冠状病毒有一定的抑制作用外，其他药物在该浓度下，对新型冠状病毒没有抑制作用；3、连花清瘟在体外有很好的抗病毒活性，其EC₅₀为0.43 mg/mL，SI大于4.65（表1）;

4、在显微镜下发现连花清瘟能明显改善细胞状态，抑制因为病毒导致的细胞病变。

表1 8种中药的细胞毒性和抗病毒作用数据来源：[2] | 制表：生物探索编辑团队
2022年1月，甘肃中医药大学研究团队探讨了连花清瘟胶囊治疗新冠肺炎的网络药理学基础[3]。

结果发现

1、连花清瘟颗粒中芹菜素、桔皮素、刺槐素、去甲麻黄碱、甘草查耳酮、大黄素甲醚、血清素与SARS-CoV-2的S蛋白具有较高亲和力，有10种药材归肺经；2、“药材-化合物-靶点”网络模型中包含12种药材、184个化合物、145个作用靶点。聚类分析得到51种关键性成分，主要为黄酮、黄酮苷、甾醇、蒽醌。GO功能富集分析得到554个条目，KEGG通路富集分析得到33条信号通路。 

连花清瘟颗粒中芹菜素、桔皮素、刺槐素等多种黄酮类成分能与SARS-CoV-2的S蛋白结合阻止病毒的入侵，并与HARS、PIK3R1、AKT1、ESR2、PTGS2、HSP90AA1结合调控免疫、炎症等信号通路来减轻炎症反应。
2021年12月，国家呼吸系统疾病临床研究中心和广州医科大学等研究团队在Pharmacological Research发表题为“Lianhuaqingwen exerts anti-viral and anti-inflammatory activity against novel coronavirus (SARS-CoV-2)”的文章（图2）[1]。研究人员通过使用CPE（Cytopathic Effect）和斑块减少测定法在Vero E6细胞中评估连花清瘟对SARS-CoV-2的抗病毒活性；在透射电子显微镜下观察连花清瘟对病毒粒子形态的影响；通过实时定量PCR测定法测量Huh-7细胞中SARS-CoV-2感染后的促炎细胞因子表达水平。
图2 研究结果（图源：[1]）

结果发现

1、连花清瘟显著抑制Vero E6细胞中SARS-CoV-2的复制；2、连花清瘟显著降低mRNA水平促炎细胞因子（TNF-α、IL-6、CCL-2/MCP-1和CXCL-10/IP-10）的产生；3、连花清瘟处理导致细胞中病毒粒子的异常颗粒形态。

临床研究连花清瘟降低新冠感染率2021年11月，河北省总队医院医学影像科与河北医科大学第二医院呼吸与危重症医学科研究团队在Evid Based Complement Alternat Med发表题为“Efficacy and Safety of Lianhuaqingwen Capsules for the Prevention of Coronavirus Disease 2019: A Prospective Open-Label Controlled Trial”的研究成果[4]。结果发现连花清瘟在降低密接感染中，作用不大，但可有效降低次密接感染。
图3 研究成果（图源：[4]）
此项研究招募了1976名COVID-19密切接触者（包括二级密切接触者），给予治疗组（n=1101）服用连花清瘟胶囊，剂量为每次4粒，每日3次，连续14天。对照组（n=875）不予用药，正常隔离观察。两组患者的一般治疗均依据冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第八版）。通过鼻咽拭子检测新冠病毒核酸，统计阳性率。

结果发现

1、治疗组核酸检测阳性率显著低于对照组（分别为0.27%和1.14%；均数差：-0.87%；95% CI：-1.83～-0.13；)；2、针对不同密切接触状态的受试者，在密切接触者中，治疗组和对照组核酸检测阳性率差异无统计学意义（分别为6.45%和11.43%；）。在二次密切接触者中，治疗组核酸检测阳性率显著低于对照组（分别为0.09%和0.71%；）；3、没有报告严重的不良事件。


2021年5月，钟南山院士团队联合河北医科大学以岭医院研究团队在Ptytomedicine发表题为“Efficacy and safety of Lianhuaqingwen capsules, a repurposed Chinese herb, in patients with coronavirus disease 2019: A multicenter, prospective, randomized controlled trial”的研究成果[5]。结果发现与常规治疗组相比，服用连花清瘟胶囊的患者在14天内的临床症状消失率更高，CT好转率与病毒核酸检测转阴等指标显著提高。
图4 研究成果（图源：Ptytomedicine）
该项研究招募了284名新冠感染者，并均分两组（连花清瘟治疗组和对照组）。

结果发现

1、连花清瘟治疗组的康复率明显高于对照组（91.5%vs82.4%，P=0.022）；2、连花清瘟治疗组症状恢复的中位时间明显缩短（中位数：7天vs10天，P<0.001）；3、连花清瘟治疗组的发热（2天vs3天）、疲劳（3天vs6天）和咳嗽（7天vs10天）的恢复时间显著缩短（所有P<0.001）；4、连花清瘟治疗组的胸部CT表现的改善率（83.8%对64.1%，P<0.001)和临床治愈率(78.9%vs66.2%，P=0.017)较高；5、在转为重症病例的比率或病毒检测结果方面没有差异（均P>0.05）；6、没有报告严重的不良事件。

从非典到流感再到新冠肺炎，连花清瘟胶囊的身影无处不在。人们对连花清瘟的质疑也起伏不断，这一切归因于无法说明的中药药理，无法解释的“万金油”效应。新冠肺炎期间，中医中药的抗疫效果，有目共睹，但连花清瘟的实际药效未被严格证明，加上以岭药业的商业属性，自然而然会使大众产生疑虑。
西医的理论在适配中医研究时障碍重重，比起西医的立竿见影，中医的治疗显得“慢工细活”，无法言明的中药化学成分和不良反应，也让众多习惯西医治疗的人们存有疑虑。科学虽然不能解答所有问题，但科学会告诉我们部分真相。最近的科学研究数据反馈连花清瘟的确具有抗新冠病毒的能力，但在治疗新冠方面，仍需要进一步科学研究证实。
撰文|文竞择排版|文竞择

End

参考资料：

[1]Runfeng L, Yunlong H, Jicheng H, et al. Corrigendum to: Lianhuaqingwen exerts anti-viral andanti-inflammatory activity against novel coronavirus (SARS-CoV-2) [Pharmacol.Res. 156 (2020) 104761]. Pharmacol Res. 2021 Dec;174:105907. doi:10.1016/j.phrs.2021.105907. Epub 2021 Nov 19. Erratum for: Pharmacol Res. 2020Jun;156:104761. PMID: 34802883; PMCID: PMC8603740.

[2]叶飞,黄保英,赵莉,等.连花清瘟颗粒等8种中药体外抗新型冠状病毒活性以及细胞毒性研究[J].病毒学报,2022,38(02):284-289.DOI:10.13242/j.cnki.bingduxuebao.004083.[3]王玉,靳晓杰,赵磊,等.基于网络药理学探讨连花清瘟颗粒治疗COVID-19的物质基础[J/OL].中成药:1-5[2022-04-19].http://kns.cnki.net/kcms/detail/31.1368.R.20220118.1505.005.html[4]Gong X, Yuan B, Yuan Y, et al. Efficacy and Safety of Lianhuaqingwen Capsules for the Prevention of Coronavirus Disease 2019: A Prospective Open-Label Controlled Trial. Evid Based Complement AlternatMed. 2021 Nov 23;2021:7962630. doi: 10.1155/2021/7962630. PMID: 34858512;PMCID: PMC8632393.[5]Hu K, Guan WJ, Bi Y, et al. Efficacy and safety of Lianhuaqingwen capsules, a repurposed Chinese herb, in patients with coronavirus disease 2019: A multicenter, prospective, randomized controlledtrial. Phytomedicine. 2021 May;85:153242. doi: 10.1016/j.phymed.2020.153242.Epub 2020 May 16. Erratum in: Phytomedicine. 2022 Jan;94:153800. PMID:33867046; PMCID: PMC7229744.
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