Cell专题！华大等机构实现首批生命全景地图绘制，时空组学联盟首期成果开启生命研究新领域

摘要：5月4日晚，深圳华大生命科学研究院（以下简称华大研究院）联合多家机构在Cell出版社官网以时空组学联盟（STOC）专题的形式发布了全球首批生命时空图谱。这是首次从时间和空间维度上对生命发育过程中的基因和细胞变化过程进行超高精度解析，为认知器官结构、生命发育、人类疾病和物种演化提供全新方向。

图1 Cell出版社官网专题页面截图

研究人员利用华大自主研发的堪称“超广角百亿像素生命照相机”的时空组学技术Stereo-seq，首次绘制了小鼠、斑马鱼、果蝇、拟南芥四种模式生物胚胎发育或器官的时空图谱。其中，基于高精度大视场Stereo-seq技术绘制的小鼠胚胎发育时空图谱相关成果在《细胞》（Cell）期刊在线发表，斑马鱼、果蝇、拟南芥时空图谱相关成果在《细胞》子刊《发育细胞》（Developmental Cell）在线发表。

图2 小鼠时空图谱发表于《细胞》

图3 斑马鱼、果蝇、拟南芥时空图谱发表于《发育细胞》

Stereo-seq技术能同时“拍到”组织里每个细胞的基因信息和空间位置，其使用的芯片是研究人员基于华大自主研发的DNBSEQ测序技术研制的具有空间位置信息的、阵列式排布的DNA纳米球空间捕获芯片。该芯片可以实现超高精度和超大视野的生命分子成像，其分辨率可达500纳米（单个细胞可被400个像素点捕获），实现亚细胞定位。同时，该技术还可以达到最大13厘米 x 13厘米的超大视野，实现器官和生命全景分子细胞图谱的绘制。

“通过Stereo-seq技术，人类首次以500纳米的空间分辨率实现了生命全景时空图谱的绘制。在过去，要做几千甚至上万次的实验才能完成的时空图谱，现在，在华大自主研发的时空芯片上，只需一次定位就能实现。这是生命科学工具的里程碑式突破。”《细胞》论文第一作者、深圳华大生命科学研究院时空组学首席科学家陈奥表示。

图4 Stereo-seq技术所使用的时空芯片

为推动时空组学在生命科学各个领域的广泛应用，华大研究院等机构发起了时空组学联盟，这是一个国际化科学联盟，由来自哈佛大学、剑桥大学、牛津大学等16个国家的80多位科学家组成。本次专题成果是由华大研究院联合时空组学联盟单位主导的、时空组学联盟产出的第一批重磅成果，包括1篇《细胞》（Cell）文章，3篇《发育细胞》（Developmental Cell）及4篇预印文章。

人体拥有37万亿细胞，是银河系中恒星数量的100倍。然而，过去我们对于这些细胞如何组成一个复杂的生命体却了解甚微。

17世纪，我们通过显微镜第一次看到了生命的微观结构——细胞。20世纪，DNA测序技术让我们第一次解析了生命大分子——DNA。如今，Stereo-seq技术不仅可以让我们精确地了解每个细胞内的分子表达，还可以定位该细胞的空间位置。如果我们把拥有37万亿个细胞的人体比作我们赖以生存的地球，之前的技术或许能让我们了解地球上有哪些生物，而Stereo-seq技术则可以让我们看到每个生物分布在哪个国家，哪个地区，哪个城市，还能看到他们在做什么，怎么和其他物种交流，甚至，看到他们的过去和未来。

图5 高精度全景式细胞分辨率小鼠胚胎地图

“时空组学技术的出现，实现了生命在时间和空间维度上细胞‘地图’的全面绘制，让我们可以在细胞甚至亚细胞分辨率下，观察到正常状态和疾病状态下分子和细胞的分布及细胞之间的互作情况，真正实现了从高精度结构的角度去理解功能，这将大大推动我们对于生命复杂性和人类疾病的全面认知。”系列论文的共同通讯作者之一、深圳华大生命科学研究院单细胞组学首席科学家刘龙奇表示。

研究者们利用这台“超广角百亿像素生命照相机”，在小鼠胚胎器官形成的第9.5-16.5天，每天“拍摄”多张“照片”，得到8个时期的53张“照片”形成了一个胚胎发育的时空图谱，就像一张生命全景地图，记录了小鼠胚胎内器官发育和形成的细胞演变过程。构建出了世界上首个系统清晰的小鼠器官跨时期空间基因表达图谱集。这也是首次在单细胞分辨率水平上解析空间基因表达谱，为哺乳动物发育研究提供重要的数据参考，推动我们更好地认识胚胎的成长和器官发生，也为出生缺陷相关研究提供指导。

图6 小鼠胚胎第9.5-16.5天的时空图谱

Robinow综合征是一种典型的出生缺陷，临床表现为面部和肢体发育异常（如唇腭裂），临床上已经发现与之相关的基因，但此基因如何导致这些异常却不得而知。研究人员在小鼠胚胎发育的过程中，对相关基因进行了定位，结果发现，在小鼠的嘴唇、上颚和脚趾均存在该基因的特异性高表达，说明这个基因在小鼠的唇腭和脚趾发育的过程中非常重要，这很好地解释了为什么临床上观察到的很多Robinow综合征患者出现唇腭裂、肢体短小等表现。

“得益于Stereo-seq技术的超大视野，科研人员可以在发育中的小鼠胚胎上以非常高的分辨率和测序深度进行组织的分析和研究，”时空联盟成员、《细胞》论文共同作者、英国剑桥大学临床医学院（School of Clinical Medicine）院长Patrick Maxwell教授表示，“利用本研究免费公开的数据，大家可以真正地理解哺乳动物是如何发育的，组织是如何组成的等问题。这也将使我们深入了解发育的过程、正常的组织功能，以及疾病。”

“时空组学技术所需要的数据体量相比过去的组学技术有数量级的提升，这是一项前所未有的挑战。为此，我们开发了一系列适应其数据分析的新算法及相关的可视化数据库，希望能助力解决未来该领域在计算存储、算法算力上可能面临的一系列挑战。”系列论文的共同通讯作者之一、深圳华大生命科学研究院生物信息首席科学家黎宇翔提到。

除了小鼠，科研人员还对斑马鱼、果蝇等模式生物的发育过程进行了研究，构建了斑马鱼和果蝇胚胎发育的时空图谱，为胚胎发育过程中的模式形成及相关分子机理研究提供重要的数据参考，也为进化过程中胚胎演化的研究提供了可能。

为攻克长期以来研究人员无法对植物叶片中高度相似细胞类型的分子特征进行有效解析的难题，研究人员还基于Stereo-seq技术成功开发出适用于植物的单细胞空间组技术，并将此技术应用于植物叶片细胞的空间组学研究。该技术将会应用于植物基础科学研究和作物育种研究中，如在水稻、小麦和玉米等作物的种子发育和抗旱、耐高温和耐盐等机制解析中进行优势关键基因的挖掘，为高产、优质、抗逆作物品系的培育贡献力量。

除此之外，专题网页还展示了4篇BioRxiv预印成果，包括猴脑时空组图谱、蝾螈脑再生时空图谱、肿瘤发生过程时空组图谱等，为脑科学研究和肿瘤研究提供了强有力的工具。

“生命科学的进步有赖于技术的发展，未来我们还将进一步研发适用于临床样本的时空技术及时空多组学技术，我们相信该技术将为生命科学和医学研究带来重要推动作用。”系列论文的另一位共同通讯作者、深圳华大生命科学研究院院长徐讯表示，“生命时空图谱的绘制离不开以大科学工程为组织方式的全球科学家的携手合作，通过时空组学联盟，我们未来将和各领域科学家共同努力，推动器官图谱、疾病病理、个体发育和生命演化等方向的全面发展。”

系列研究由深圳华大生命科学研究院联合中国科学院广州生物医药与健康研究院、南方科技大学、华中农业大学等来自6个国家的32个科研团队共同参与完成。研究已通过伦理审查，严格遵循相应法规和伦理准则。

排版|木子久

End

参考资料：

[1]Cell专题页面链接：https://www.cell.com/consortium/spatiotemporal-omics

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