灭癌率极高！这一途径可让癌细胞高效“自杀”

导语：在现实生活中，很多人饱受脱发、荨麻疹的困扰，更有部分人正在承受皮肤癌的痛苦。最近有研究人员发现了一种皮肤细胞死亡机制，这可能会对“食肉”感染、脱发、荨麻疹，甚至可能治疗黑色素瘤带来新方案。
荨麻疹是种非常常见的过敏现象，严重的时候全身各部位都会出现难以忍受的瘙痒，引起荨麻疹的原因众多，一般吸入性过敏原较多。比较麻烦的一点是，荨麻疹会出现反复复发的情形，使患者饱受皮肤瘙痒之苦。就脱发而言，是当下很多人的痛苦之一。此外，包括皮肤癌在内的各种癌症也使患者饱受痛苦的折磨。如果能够引发引起这些疾病的皮肤细胞自行“了结”，或许很多疾病的治疗也就迎刃而解了。
细胞凋亡机制揭晓皮肤疾病有了应对之法每一秒钟，人体内就会有一百万个细胞死亡，这意味着一天内将有2.6磅的细胞死亡。有研究发现，或许可以通过诱导疾病细胞死亡的方式，治疗某些疾病。今年5月，Nature发表的一篇题为“Group A Streptococcus induces GSDMA-dependent pyroptosis in keratinocytes”（图1）的研究表明，蛋白质gasdermin A会在人体皮肤中诱导细胞凋亡[1]。来自埃默里大学的研究人员发现了一种诱导皮肤细胞死亡的机制，这可能会为“食肉”感染、脱发、荨麻疹，甚至可能是最致命皮肤癌黑色素瘤的治疗带来新方案。目前，科学家正在研究如何利用该种蛋白质治疗脱发以及牛皮癣等皮肤疾病。图1 研究成果（图源：Nature）身体依靠细胞凋亡以保持机体的健康状态，但是对于此过程人们了解得并不多，而这项研究的发现澄清了人体皮肤中存在的细胞凋亡机制，加深了我们对细胞死亡的科学理解。这项研究是由埃默里大学微生物学和免疫学系助理教授Christopher LaRock博士和埃默里大学助理科学家Doris LaRock博士领导研究的其中一部分。根据研究人员的说法，蛋白质gasdermin A通过吸引额外的免疫细胞到该区域来充当细菌攻击的早期预警系统。LaRock表示：“从本质上讲，我们看到的是皮肤细胞宁愿摧毁自己，也不愿被危险的细菌控制。”像A组链球菌这样的细菌被认为是坏死性筋膜炎或“食肉”疾病等皮肤感染的主要原因，但抗生素却对其无效，通常通过清创和截肢的方式来进行治疗。这项研究的意义在于显示了皮肤细胞是如何逃避抗生素的，了解了这一过程或许可以有效挽救患者生命同时减少手术需求。LaRock说，通过这项研究发现的蛋白质gasdermin A不仅在防止A组链球菌方面有效，而且在其他病原体方面也发挥重要作用。研究人员正在研究如何利用这一发现来诱导细胞凋亡，以更有效地治疗感染、脱发、皮炎、牛皮癣、瘢痕等疾病，因为这些疾病都涉及皮肤细胞死亡。或许不远的未来，通过让相关皮肤细胞“自杀”可以有效治疗难治性皮肤疾病，包括致命性皮肤癌黑色素瘤。
通过诱导癌细胞凋亡实现癌症的有效治疗上述研究主要是通过诱导皮肤细胞凋亡，进而有效治疗各种皮肤疾病。此外，有研究表明，可以通过靶向癌细胞死亡实现癌症治疗。2020年，一项发表在国际杂志Molecular Cell上，题为“The Oncogenic Helicase ALC1 Regulates PARP Inhibitor Potency by Trapping PARP2 at DNA Breaks”（图2）的研究中，来自德国慕尼黑大学等研究机构的科学家们成功诱导了癌细胞的死亡。研究人员通过试验分析，确定了一种对DNA修复至关重要的酶-ALC1，当癌细胞积累DNA损伤时，ALC1的缺失会导致细胞死亡。因此，针对DNA修复酶的化学抑制，能够诱导癌细胞死亡。如果研究可行，或许能够为癌症患者带来一种全新的治疗选择。图2 研究成果（图源：Molecular Cell）由于肿瘤细胞的分裂速度比其他类型的细胞要快很多，因此，促进DNA损伤的制剂通常可以用作癌症的治疗药物，通过这种方式可以选择性地清除遭受DNA损伤的癌细胞，也就意味着DNA修复系统的薄弱环节或许可以作为癌症治疗的药物靶点。

在这项研究中，研究人员把研究焦点放在了PARPs上，这是一类重要的DNA修复酶。研究的通讯作者Andreas Ladurner教授表示：“PARP1和PARP2一旦与受损的DNA结合，就会发出强烈的DNA损伤信号，促进修复反应，但它们并不会直接参与DNA修复的执行。”从这一点出发，研究人员发现了PARP介导的DNA损伤修复过程中的执行蛋白——ALC1，其负责专门对PARPs发出的DNA损伤信号作出反应。研究发现，ALC1的失活会直接使DNA修复机制失效。同时，ALC1功能的丧失也会增强PARP1/2抑制剂的作用，并介导癌症细胞的死亡。

综上，这项研究提供了一种治疗癌症的全新方案，即通过抑制DNA修复途径诱导癌细胞死亡，进而实现癌症治疗。
利用CRISPR基因编辑技术癌细胞变身抗癌助手不仅可以通过诱导细胞凋亡治疗癌症，或许将来还可以通过癌细胞改造以杀遍全身肿瘤细胞。来自哈佛医学院附属医院的Khalid Shah研究团队，借助于CRISPR基因编辑技术，把癌细胞改造成抗癌杀手，经过改造之后的癌细胞不仅能杀伤癌症患者体内的所有肿瘤，而且在完成“消杀”任务之后，就会集体自杀[3]。这一研究成果以“Cancer-cell-secreted exosomal miR-105 promotes tumour growth through the MYC-dependent metabolic reprogramming of stromal cells”（图3）为题，发表在了Nature Cell Biology上。图3 研究成果（图源：Nature Cell Biology）癌细胞存在一种“归巢”效应，也就是说患者体内的癌细胞会向着病变部位进行集体迁移。在这项研究中，研究人员利用CRISPR基因编辑技术，对癌细胞进行基因编辑改造，使癌细胞能够表达一种特定的分子信号，这种分子信号能刺激肿瘤内癌细胞表面的“死亡受体”，再利用其“归巢”效应，一举摧毁所有癌细胞。这些被改造的癌细胞在完成任务之后会自我清除，这是因为研究人员在这些“杀手“癌细胞中安装了“自杀开关”，细胞内含有药物前体转化酶，当研究人员人为加入丙氧鸟苷（Ganciclovir，GCV）试剂，这种酶就会启动药物前体的转化，并杀死这些“杀手”癌细胞。对这一研究结果，Khalid Shah教授表示：“细胞疗法有巨大潜力，它能将治疗药物递送到肿瘤，为常规疗法不起效的癌症带来治疗方案。我们的技术表明，通过改造患者自身的癌细胞，可治疗癌症。我们认为，这有望在所有癌症类型中都得到潜在的应用”。目前，仍有很多人群饱受脱发、荨麻疹等疾病的折磨，但是尚无有效的根治之法，最近有研究发现通过诱导细胞自杀可以有效治疗这类疾病，甚至可以治疗致命性皮肤癌症黑色素瘤。以此为引，小编向大家介绍了诸多可以通过诱导癌细胞凋亡，以及改造癌细胞的方式治疗癌症的研究。面对各类难治性疾病，世界各国的科学家都在努力研究当中，对于以上研究能否走进临床试验阶段进而切实惠及广大患者，我们拭目以待。题图来源：Paul Wootton/SPL，仅用于学术交流。

撰文|木子久

排版|露娜

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参考资料：

[1]LaRock DL, Johnson AF, Wilde S, et al. Group A Streptococcus induces GSDMA-dependent pyroptosis in keratinocytes. Nature. 2022 May;605(7910):527-531. doi: 10.1038/s41586-022-04717-x. Epub 2022 May 11. PMID: 35545676.[2]Blessing C, Mandemaker IK, Gonzalez-Leal C, et al. The Oncogenic Helicase ALC1 Regulates PARP Inhibitor Potency by Trapping PARP2 at DNA Breaks. Mol Cell. 2020 Dec 3;80(5):862-875.e6. doi: 10.1016/j.molcel.2020.10.009. PMID: 33275888.[3]Yan W, Wu X, Zhou W, et al. Cancer-cell-secreted exosomal miR-105 promotes tumour growth through the MYC-dependent metabolic reprogramming of stromal cells. Nat Cell Biol. 2018 May;20(5):597-609. doi: 10.1038/s41556-018-0083-6. Epub 2018 Apr 16. PMID: 29662176; PMCID: PMC592072
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