专利干货丨走进药品专利
目前，医药领域越来越强调创新的重要，与此同时，国内外生物医药企业对医药创新成果的保护与布局也提上日程，产品要研发，专利需并行甚至先行。特别是药品方面，核心专利申请更是要早于药品上市，以便实现市场盈利。
因此，想要保护自己的创新成果不被他人使用，就要对药物实施全方位的专利保护和布局。首先我们先了解一下药物专利的类型及申请的重点。根据产品、方法、用途等的不同，药物专利分为以下几种：
化合物专利
化合物专利包括通式化合物、药学上可接受的盐、活性代谢产物、前药、手性药物/光学异构体、中间体、衍生物、药物杂质、生物药物等，化合物专利通常是大家关注的重中之重。
（1）通式化合物
通式化合物也称为基础化合物，该类化合物的专利仅指化合物核心结构的专利，往往我们将这类化合物专利也称为核心专利。
*核心专利不包括以酸根、碱基、金属元素、结晶形式等结构改变实施保护的化合物专利。
化合物核心专利的特点是技术含量高、其权利要求保护的范围宽、对真正目标化合物的隐蔽性强。通式化合物专利一旦获得授权，则是对化学物质或药物活性分子（API）的绝对保护，旁人难以规避，针对API的权利要求一般也很难被专利无效掉。
（2）药学上可接受的盐
很多化合物作为药物，最后上市的都是盐型，如马来酸桂哌齐特、盐酸帕罗西汀、二甲苯磺酸拉帕替尼等。化合物的盐可在某种程度上改善药物本身的物理溶解性，提高药物的生物利用度。由通式化合物本身出发，在其基础上进行的化合物盐的二次创新，可间接延长了具体药物的专利保护期。
（3）活性代谢产物
在进行化合物的药物代谢动力学研究时，可能会意外发现：某一种或几种代谢产物比药物本身的活性更强。用代谢产物而不是化合物本身进行给药，可具有更强优势，如降低毒性或者副作用。此时，我们可以对化合物的活性代谢产物进行专利布局，并进一步将代谢产物开发成新一代的药物，以取代原化合物的市场。
（4）前药
前药也称前体药物、药物前体、前驱药物等，是指药物经过化学结构修饰后得到的在体外无活性或活性较小、在体内经酶或非酶的转化释放出活性药物而发挥药效的化合物。
前药可以增加药物的代谢稳定性、延长作用时间，提高药物作用的选择性和靶向性，消除药物毒副作用或不良反应，以及改变药物的溶解度、具有更好的溶解性能以适应剂型的需要。
（5）手性药物/光学异构体
在实际的研发过程中，可能会发现起药效作用的活性异构体；或者通过异构体转化方法，将无活性异构体转化成活性异构体，那么此时可以申请布局在基本专利中没有具体提及或者描述的、具有不可预见的优点的、更具活性的异构体化合物专利。
（6）医药中间体
医药中间体主要作为精细化工的重要组成部分，逐渐成为各国发展化学工业的重点与核心。最终临床使用的合格药品，都是依赖于各类高质量的医药中间体合成出来的。发展新的医药中间体、以及现有医药中间体的制备方法专利，是对现有医药专利形式的有益补充。
（7）衍生物
衍生物及对化合物、中药单体等的结构改造、氘代等。例如，已上市的氨苄西林、苯唑西林、阿莫西林等均为青霉素衍生物。贝达药业上市的治疗肺癌的国家1类新药盐酸埃克替尼（化合物专利CN1305860C），即是在对厄洛替尼进行结构改造，并突破厄洛替尼化合物专利（CN1066142C）而得到的。
（8）杂质
药物研发特别是非专利药研发过程中，对药物杂质谱的关注日益增强。在研发团队的支持下，企业可以布局一些药物杂质合成、分析及定量、限量检测方面的专利。
（9）药提取物等
传统中药会注重对中草药配方提请保护，除了技术秘密的方式之外（如云南白药），有部分也会采用专利形式。但与中国不同的是，欧美各国对中草药配方不给予专利保护，但对中草药提取物、制备方法、从中草药中提取的有效化合物和化合物的组合物等提供保护。
（10）生物药
例如有药学活性的新的蛋白质、多肽、核苷酸、基因片段、单克隆抗体、疫苗、能生产药物的微生物、基因治疗使用的载体和含有载体的宿主细胞等。
晶型专利
晶型是药物保护的最常见形式，通常在开发出基础化合物后，申请人会陆续申请晶型专利，扩展并加强对基础化合物的保护。化学结构相同的药物，可因结晶条件不同而得到不同晶体，药物多晶型现象也是影响药品质量与临床药效的重要因素之一。
药物优良的晶型可提高API的热力学稳定性、提高制剂稳定性，好的晶体有利于制剂成型；通过结晶可提高API的纯度，提高溶解度、增加生物利用度、提升药效。
因此在实际研发工作中，对药物晶型的专利保护包括但不限于单晶、多晶、共晶、结晶水合物、溶剂化物、无定形固体、颗粒的粒度等。分析表明，药物晶型的新颖性审查仍然有许多基准需要统一、完善，在无相关司法判例具体指导的情况下，药物晶型建议遵循“一晶型一专利”的保护原则，以使新颖性的审查与后续的保护相衔接，由此促进药物晶型的良性创新与保护。
制剂专利
制剂专利涉及的方面有制剂开发、制剂生产工艺改进、制剂升级等。在制剂研究中，制剂工作者会在综合考虑化合物的各种性质基础上，开发出最合理的产品剂型（如普通剂型的片剂、胶囊、颗粒、注射液等）、制剂工艺（如干法制粒、湿法制粒、粉末直接压片）以及车间生产工艺改进等。另外，制剂开发还涉及新剂型。
药物通常是先以标准的片剂、胶囊或者注射剂形式上市，但是，随着药物核心专利失效日的来临，药物的研发公司会寻求开发出新的剂型以满足不同的市场范围和不同患者人群的需求。对现有药物进行的剂型改良，如由普通剂型转变为高端剂型如缓控释制剂、皮下植入剂、纳米混悬剂等，然后针对新剂型进行工艺的二次开发，并申请专利，可有效拓展现有药物的使用范围，延长专利保护期。
如GSK的原研药盐酸罗匹尼罗，其在片剂专利期满后的2008年推出罗匹尼罗缓释片，继续占领帕金森病药物市场，而盐酸罗匹尼罗缓释片在中国的授权专利CN1198598将于2021年4月才到期。
药物组合物/复方制剂专利
药物组合物包括：
含有一种新化合物和可药用载体的组合物；
含有一种药用新化合物和一种或多种已知的药用化合物的组合物；
含有两种或两种以上已知药用化合物的组合物，该组合物必须是新的，且有药效学比较数据证明该药物组合物中两种或两种以上组分具有明显的协同作用；
新的中药复方产品，且有药效学数据证明其具有良好的效果；
通过加减或替换改进的已知中药复方产品，且有比较数据证明该改进带来了预料不到的效果。
下面以吉利德公司治疗丙肝的复方制剂Harvoni为例进行说明。索非布韦（sofosbuvir）是迄今为止最为高效的丙肝治疗药物之一，2013年12月被FDA批准上市，2014年全年销售额达到了惊人的102.8亿美元。2014年1月，吉利德布局专利WO2014120981（中国同族CN104144682），要求保护含有治疗有效量的雷迪帕韦和治疗有效量的索非布韦r的药物组合物，该专利对应的复方药物索非布韦/雷迪帕韦片（商品名Harvoni）也于2014年10月10日获美国FDA批准上市，该复方制剂在随后的2个月内销售额就达到了20亿美金[7]。这是一个很经典的药物组合物案例。
制备方法专利
制备方法专利涉及对化合物、晶型、制剂、中药、生物药等产品的化学或生物制备新方法、新路线，精制或纯化方法、制剂工艺等。此外，药物中间体的制备专利保护对方法专利有很好的加强作用，杂质的制备与分离专利、中药单体的提取植化、中药提取物的制备，对药物的API、质量分析也是一个很好的补充。
制备方法专利应该具备以下创新点或者有益效果：提高产率，改善质量，节约能源，防治了环境污染，避免使用毒性试剂和溶剂，使用非复杂和非昂贵的起始物料，容易分离和提纯最终产物，容易按比例扩大生产规模等。但是方法类专利的弊端在于：就算发现被侵权，也比较难举证。所以有时候，国外药企会把一些核心的工艺方法、精制方法专利按照技术秘密保护，而不是进行专利形式的保护。
分析方法或检测标准
药物及其中间体、制剂、有效成分或有效部位、蛋白、抗体等的分析方法、检测方法是用科学手段解决了“如何检验出药品中是否含有某种成分或成分含量多少的问题”，是在专利授权范畴内的。分析检测方法专利能否得到授权，最重要的还是要体现出该方法满足专利授权的三性条件。
另外，涉及中药制剂技术领域的分析方法，中药的指纹图谱或者特征图谱及其建立方法，也是非常重要的专利类型。目前，越来越多的厂家针对产品的指纹图谱、中草药提取物的特征图谱等进行专利布局。
例如：广州白云山的专利成果“一种口炎清颗粒的质量控制方法及应用”获得第十五届中国专利优秀奖，其构建了一种利用指纹图谱控制产品质量的新方法，稳定性和重现性极佳、可操作性强，能有效地全面监控口炎清颗粒的半成品和成品的质量，甄别优劣、假冒产品，有效解决口炎清颗粒鉴别和质量评价的问题，实用性强。
药物新用途或新适应症
药物新用途或新适应症在2016年3月4日CFDA关于发布化学药品注册分类改革工作方案的公告（2016年第51号）中的药品注册分类，属2.4类药物，药物新用途或新适应症是快速发现新药的有效途径，特别适合我国国情的新药研究模式。
其具有的优势为：成药性高、研发经费低（比别的新药开发要低50~60％左右）、有广阔的知识产权空间。药物新用途或新适应症的例子很多。如辉瑞公司最开始研制用于治疗冠心病的药物西地那非（sildenafil），在1991年实验发现对冠心病的治疗效用不能达到研究预期，但是在临床试验中陆续发现了其用于治疗勃起功能障碍（CN94192386X）、肺动脉高压（EP1097711）的新用途，相继于1998年、2005年经FDA批准并应用于临床至今。
新的药用剂量范围
关于这个方向，有一个很典型的例子就是：治疗老年痴呆症的药物多奈哌齐。由日本卫材公司原研的盐酸多奈哌齐，最开始临床应用的剂量是5mg和10mg，分别用来治疗轻、中度老年痴呆，后来卫材公司申请了23mg高剂量多奈哌齐用于治疗重度老年痴呆症患者（US8481565B2），并成功获得FDA批准。这样，卫材公司的多奈哌齐成为了目前综合治疗轻、中、或重度老年痴呆的理想药物。
制药设备、或生产装置、或医疗器具专利
在评价此类专利创造性的时候，可以有针对性的进行发明专利、或实用新型专利的申请。对于同一个主题的专利申请，如该专利具备较高的创造性，则我们可同时提交发明专利和实用新型专利申请，实用新型专利一般不经过实审，会在大约半年后得到授权，获得10年的实用新型专利保护，而发明专利会经过实审程序，如发明也具备授权条件，则我们需放弃实用新型的权利，转变成20年的发明专利保护，即延长了10年的专利保护期。
药品研发是医药领域创新的重心，了解药品的专利类型，并对此建立完善的专利保护机制，对重点产品进行全方位布局，逐步形成专利网络，最大化的发挥每件专利的效力，更好的为患者服务，为企业创收，推动医药领域的发展！