科学家找到干细胞造血“开关”，脐带血扩增又添新技术

美国密苏里州斯托瓦斯医学研究所的研究人员已经找到了一种扩增脐带血成体造血干细胞的新方法，可以让没有找到合适骨髓配型且需要接受干细胞治疗的白血病、血液病、免疫系统疾病和肿瘤患者获益。

研究负责人：李凌衡教授

“采用骨髓移植挽救生命已经是几十年来的普遍做法，但并不是每个人都能找到合适的干细胞。”这项研究的负责人，斯托瓦斯医学研究所研究员，堪萨斯大学医学中心特聘教授李凌衡说。

据美国卫生部数据，只有30%的患者能够找到与之匹配的骨髓造血干细胞。美国癌症协会预计，2018年美国将有超过17万人被诊断出患有血癌（白血病、淋巴瘤或骨髓瘤）。

与骨髓相比，脐带血成体干细胞配型要求低，更易配型成功。但成人患者每次治疗需要较多的干细胞，有的患者没有满足要求的脐带血可用。李凌衡表示，如果能扩增脐带血干细胞，就可以减少每次治疗所需的脐带血干细胞数量，那将带来很大的好处。

这项研究于7月31日在Cell Research发表，研究人员将注意力集中在一个能通过多靶点和多路径影响造血干细胞自我更新的蛋白质：YTHDF2蛋白。这一方法比其他专注于单个靶点或途径的研究更为广泛。YTHDF2蛋白可以识别一组mRNAs（编码造血干细胞自我更新的关键转录因子）的修饰，并促进细胞内这些mRNAs的衰减。

研究团队在小鼠模型或脐带血干细胞中敲除YTHDF2功能时，观察到转录因子表达的增加，以及造血干细胞数量的增加。造血干细胞是脐带血中主要的成体干细胞类型。他们发现削弱YTHDF2功能不会改变随后产生的细胞类型，也不会导致血细胞恶性肿瘤的增加。此外，这种削弱也不是永久性的，移植后可以恢复YTHDF2的功能。

“我们使用RNA为基础的技术靶向YTHDF2功能也有助于避免更持久的基因突变，如表观遗传学调节因子的突变。”论文第一作者，堪萨斯大学医学中心博士李振瑞表示。

李振瑞进一步解释说，这些类型的基因突变可能导致白血病或癌症的再发生。由于YTHDF2蛋白存在于不同类型的成体干细胞中，选择它作为靶点以及它影响造血干细胞的方式似乎更加安全。如果这一靶点有效，将会被广泛应用。

李凌衡认为，这种方法也可能应用于其他类型的成体干细胞，增加治疗细胞的数量。它也可以对单倍体造血干细胞移植进行补充，单倍体造血干细胞移植的供体虽然可以来自不匹配的家庭成员但是仍然需要免疫抑制治疗。

“他们证实了脐带血成体干细胞扩增的可能性，相比将细胞分化成更成熟但相对短命的血细胞，这是一条正确的道路。”勘萨斯大学医学系血液和骨髓移植医学主任Joseph McGuirk教授说。“这些发现代表了该领域的一项重大进展，它们将对每年进行脐带血移植的数千名儿童和成年人的结果有重大的改善潜力。”

近年来，国际上脐带血扩增领域的研究突飞猛进。2012年以前脐带血扩增主要以添加细胞因子、基质细胞或HOXB4支持扩增；从2013年开始，研究进展迅猛，从改造HOXB4到发现各种新的小分子，各种新思路和新学说被不断提出，创新的脐带血扩增产品也相继推出。

2018年6月，在美国圣地亚哥举办的第16届国际脐带血研讨会上公布了8个脐带血扩增产品的最新数据，其中7个产品已完成了I/II期实验。

本次研究中，李凌衡等科学家找到的新方法无疑进一步丰富了脐带血扩增技术，有望使脐带血能够“物尽其用”，增加与患者匹配的脐带血造血干细胞数量，提高患者接受造血干细胞移植的机会。

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撰文 Cel Z，编辑 Cel G

参考资料

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Linheng Li etc. Suppression of m6A reader Ythdf2 promotes hematopoietic stem cell expansion. Cell Research, 2018; DOI: 10.1038/s41422-018-0072-0