脐带血治疗免疫疾病新进展：首次类风湿关节炎人体试验
今年8月15日，韩国首尔市政府首尔国立大学Boramae医疗中心的Kichul Shin等研究者在STEM CELLS Translational Medicine上发表了“静脉输注脐带血来源间充质干细胞治疗类风湿关节炎的一项1a期临床试验”。据研究者所知，这也是首次在人体使用脐带血间充质干细胞的相关临床研究。
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类风湿关节炎（Rheumatoid Arthritis，RA）是一种以炎性滑膜炎为主的慢性自身免疫性疾病，可发病于腰部以外的任何关节。全球有超过2300万人患有此病，多在中年发作，女性患者数量是男性的3倍。
RA与机体免疫系统功能紊乱有关，患者免疫系统错误的攻击自身组织，导致关节疼痛、肿胀等症状，有疼痛难忍、反复发作、病程漫长、致残率高的特点。
在过去的十年中，新的改善病情抗风湿药（DMADS）和治疗策略帮助RA患者取得了更好的临床效果，但仍然很少有患者能获得长期的无药临床缓解。此外，现有的治疗价格不菲，还可能有副作用。对于RA患者来说，仍然需要其他有效且安全的治疗手段。
人类间充质干细胞附着在纤维蛋白上@Flickr，Rose Spear, via Engineering at Cambridge
间充质干细胞（Mesenchymal Stem Cells，MSCs）作为来源于中胚层的非造血结缔组织的前体，广泛存在于骨髓、脂肪组织等实体器官间质中。
MSCs的主要来源有：骨髓、外周血、脐带血、脐带、脂肪和牙髓等。
MSCs可以通过调节T细胞和B细胞的增殖分化、树突状细胞的成熟以及NK细胞活性，从而发挥深远的免疫抑制作用。体内给药后，MSCs可诱导外周耐受，迁移至损伤组织并抑制炎症因子的释放、促进受损细胞存活。
基于MSCs的免疫调节能力，使用MSCs的细胞治疗被认为是一种很有前景的治疗各种免疫相关疾病的策略，如移植物抗宿主病、炎性肠病、多发性硬化、特应性皮炎等。
而干细胞治疗RA的历史也可以追溯到40年前，早在1977年，Baldwin在用骨髓干细胞移植治疗再生障碍性贫血的过程中，就意外发现患者的RA得到缓解。
2004年，欧洲骨髓移植和抗风湿病联盟对60例RA移植患者进行回顾性分析，这些患者的关节破坏都达到不可修复程度，生活不能自理，通过干细胞移植治疗后，67%的患者的症状得到明显缓解。
我国国内多家医院已开展了干细胞治疗RA的临床研究。首例自体干细胞移植治疗RA在北京协和医院完成。从文献报道来看，已有使用骨髓MSCs、脐带MSCs治疗RA的人体临床研究发表。
与骨髓来源的MSCs相比，脐带血来源的MSCs具有获得便利、增殖能力强、免疫原性低等优点，同样具有很强的免疫调节能力。脐带血MSCs在临床前研究中也已经广泛应用于RA，但还没有人体研究的报道。
韩国首尔市政府首尔国立大学Boramae医疗中心的Kichul Shin等研究者使用脐带血来源的MSCs对RA患者进行了治疗，并将结果发表在STEM CELLS Translational Medicine上。
该团队先前研究了脐带血来源MSCs输注改善炎症性关节炎的机理。本次发表的1a期临床试验拓展了临床前研究，调查了单次静脉输注脐带血MSCs在韩国RA患者中的安全性和耐受性。
临床试验
本次研究纳入的RA成人患者都符合2010年美国风湿病学会/欧洲抗风湿病联盟关于RA的分类标准，基线DAS28-ESR评分（根据红细胞沉降率[ESR]计算得到的28关节疾病活动评分）大于3.2分，同时要求服用至少12周稳定剂量的甲氨蝶呤。
ClinicalTrials.gov NCT02221258
研究计划概述
在筛选的11名RA患者中，1人不符合入组标准，1人放弃。最终有9人入组，被分为3个小组接受单次静脉输注脐带血间充质干细胞。
3个小组剂量倍增，在30分钟内输注的细胞数分别是2.5×10^7（n=3），5×10^7（n=3）和1×10^8（n=3）。
与类风湿关节炎的流行病学数据一致，受试者主要是女性（78％，男女比接近1:3），平均年龄为57.4岁，疾病平均持续时间为9.5年，基线DAS28平均评分为4.53分。
本次研究的主要目的是评估单次静脉输注脐带血MSCs的安全性和耐受性；次要目标是获得其疗效的初步评估。对于疗效终点，评估输注4周后的DAS28评分和健康调查评分的变化。
结果
尽管疗效评估不是本次1a期研究的主要目的，但依然观察到了有积极意义的结果。在单次输注脐带血MSCs4周后，患者DAS28评分的降低具有统计学意义（-1.60± 1.57mm /小时，p = 0.0158）。
| 指标 | 基线 | 4周后 | P值 |
| 平均肿胀关节数 | 2.4 | 0.7 | 0.10 |
| 平均关节压痛数 | 11.8 | 2.0 | 0.09 |
| 平均DAS28-ESR评分 | 4.53 | 2.93 | 0.02 |
| 平均疼痛量表评分 | 64.8 | 46.9 | 0.09 |
| 平均健康调查评分 | 0.69 | 0.54 | 0.37 |
同时，临床试验的安全性表现良好。在输注脐带血MSCs后4周内，各组均未出现不良安全信号，没有报告严重不良事件和剂量限制性毒性。
脐带血MSCs输注后基线及24小时血清IL-1β，IL-6，IL-8，IL-10和TNF-α水平
分组分析脐带血MSCs输注后基线及24小时血清中细胞因子的变化。A：2.5x10^7细胞组；B：5x10^7细胞组；C：1x10^8细胞组
结论
总之，这是首个面向RA患者的1a期临床研究，评估了单次静脉输注脐带血MSCs的安全性和耐受性，细胞数高达1x10^8，揭示了一个可接受的安全性。
1期临床试验对有效性的评估有限，评估疾病活动也不是本次研究的主要目标，但DAS28评分在输注4周后显著降低，反映了脐带血MSCs治疗RA具有一定有效性。
考虑到良好的安全性，静脉输注脐带血MSCs可能会成为RA患者的一种治疗选择。因为甲氨蝶呤有较大的副作用，患者可能无法忍受。
未来，采用不同脐带血MSCs输注策略的临床研究前景广阔。在这些策略中，研究者需要仔细监测安全事件，进一步完善结果测量，以优化有效性评估。
本次研究的数据为今后评估安全性和有效性的临床试验提供了见解和建议，并进一步为需要使用脐带血来源MSCs的RA患者提供了治疗方案。
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参考资料
DOI: 10.1002/sctm.18-0031