抗癌新革命：NK细胞免疫疗法

文：Qiaoqiao 

对于肿瘤免疫疗法，继PD-1/PD-L1抗体、CAR-T技术为代表的免疫疗法取得颠覆成果后，基于NK细胞的新型免疫疗法纷至沓来。近日，Genentech(基因泰克)豪赌51亿美元宣布和德国生物技术公司Affimed合作进军NK细胞免疫疗法。

什么是NK细胞免疫疗法？

NK细胞免疫疗法具体方法是：通过提取患者体内不成熟的免疫细胞（采血），在实验室中进行活化培养，使其具有高效识别和杀灭肿瘤细胞的能力后，再回输患者体内。以此可以打破机体免疫耐受，激活和增强机体的免疫力，具有治疗和防治肿瘤的双重功效。而且患者只需配合做采血和回输血两个步骤，无需住院。

NK细胞免疫机制

与T细胞不同，NK细胞属于先天免疫系统，拥有一定的优势。

第一，它是人体与生俱来的免疫系统，绝对是走在最前方的战士，几乎所有的肿瘤细胞都会优先受到NK细胞的攻击。第二，具有广谱的抗肿瘤作用，不需要肿瘤特异性识别或者扩增。启动时间最快，而T细胞则需要经过抗原提呈之后才能分清“敌我”。第三，情况反馈及时，一旦发现“敌情”，迅速“上报”并启动整个免疫系统的免疫防御和免疫杀伤功能。

直观了解一下超高清显微镜下的NK细胞攻击并消灭癌细胞(如下图）

'攻击"

“瓦解”

"消灭"

因此它的抗癌能力可简单分为直接杀伤（通过释放后穿孔素和颗粒酶或通过死亡受体杀死肿瘤细胞）和间接杀伤（通过分泌细胞因子和趋化因子扮演免疫系统的调节细胞角色，激活T细胞等的杀伤作用）。

NK细胞与肿瘤免疫逃逸

NK细胞作为杀伤肿瘤细胞的免疫武器，需要找到肿瘤细胞才能够发挥作用。越来越多的证据表明，一些癌症能够演变出多种策略来逃避CD8+T细胞的识别。同样的，NK细胞通常也会晕头转向找不到肿瘤细胞，狡猾的肿瘤也进化出了逃避NK细胞监视，损害NK细胞识别的机制。如肿瘤细胞表面表达的应激蛋白是NK细胞的识别标记，但肿瘤细胞会通过蛋白脱落躲避免疫系统的监视，主要是MICA和MICB两类蛋白。

(图片来源Affimed)

因此为了阻止这种免疫逃逸，让NK细胞能够有效识别肿瘤，需要一种靶向MICA 和 MICB的抗体增加了癌细胞表面MICA 和MICB的水平。发表在Science上一篇题为“Antibody-mediated inhibition of MICA and MICB shedding promotes NK cell–driven tumor immunity”的论文称设计了一种靶向MICA 和 MICB的抗体——mAb 7C6，并在肺癌和黑色素瘤小鼠实验中取得了显著成效。

此外，还需发掘更多同时与NK细胞和肿瘤细胞表面抗原结合的多特异性抗体。通过与NK细胞表面的特定抗原和肿瘤细胞表面抗原结合，将NK细胞招募到肿瘤细胞附近，从而促进其杀伤作用。上文中所说的Affimed的癌症免疫疗法是通过CD16A受体激发NK细胞的细胞毒性潜力(ADCC)的，目前其明星候选产品AFM13已经进入了临床II期开发。

结语

用于肿瘤免疫治疗的NK细胞策略主要包括：体外活化的自体或异体NK细胞治疗；联合NK细胞和单抗药（如免疫检查点抑制剂）来诱导抗体特异的细胞毒性；构建CAR-NK细胞免疫疗法等。

目前基于NK细胞的相关免疫疗法已经取得了一定的疗效，如何提高NK细胞的有效性是今后的方向，进而为肿瘤治疗提供新策略，开启抗癌新革命。值得肯定的是，先天免疫细胞在肿瘤学领域的应用有巨大潜力！

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参考资料

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1、NK细胞的免疫监视作用和肿瘤免疫逃逸 细胞与分子免疫学杂志 2017 33（3）

2、Preventing tumors from shedding their identifying proteins allows immune system to attack.