脐带血NK细胞有望成为结直肠癌治疗新策略

结直肠癌（CRC）是一种发生在结肠或直肠部位的癌症。

2016年，全球估计有630万人患有结直肠癌。而在引起的死亡人数上，结直肠癌已经超过了肝癌，排在肺癌和胃癌之后，成为第三大致死癌症。

结直肠癌的治疗手段包括手术、放疗、化疗和靶向精准治疗，目前主要采用传统化疗与靶向药物联合来治疗转移性CRC患者, 提高肿瘤对药物的反应率, 延长患者的无病生存期和总生存期, 改善患者生活质量。

靶向治疗是CRC治疗的一个新策略, 包括抗体药物、小分子靶向药物、融合蛋白、免疫治疗等。作为一种抗血管生成药物，贝伐单抗是首个用于CRC靶向治疗的药物，目前也是CRC一线治疗选择之一。

脐带血NK细胞联合贝伐单抗

临床上目前仍迫切需要治疗中晚期CRC的新策略，而NK细胞的过继免疫治疗颇具潜力。

2018年9月，《Human Gene Therapy》杂志上刊登了李太原、胡嘉萍等中国研究者的一篇文章。

研究者成功地将脐带血（UCB）中的NK细胞通过膜结合白细胞介素(IL)- 21进行扩增，并命名为eUCB-NK细胞。通过研究发现，eUCB-NK细胞具有较强的体内外抗肿瘤活性，可能适用于中晚期CRC患者。

传统的NK细胞扩增技术是在NK细胞培养体系中添加IL2、IL15等细胞因子以促进NK细胞增殖，但由于扩增效率不高且纯度不够未能得到广泛应用。而与IL-2刺激的NK细胞相比，eUCB-NK细胞在体外能有效地裂解CRC细胞株，分泌高水平的干扰素-γ、肿瘤坏死因子-α、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子和趋化因子配体3。

eUCB-NK细胞的过继免疫治疗可以明显抑制小鼠体内的HT29（结肠癌细胞株）异种移植物的生长，但不能有效控制LoVo（结肠癌细胞株）肿瘤。

单独应用eUCB-NK细胞在两种细胞株中的效果存在差异

检查发现，HT29肿瘤内有大量的NK细胞，而未见于LoVo肿瘤，这可能是两者对eUCB-NK细胞反应出现差异的原因。说明NK细胞浸润不足可能会导致NK细胞治疗无效。

eUCB-NK细胞联合贝伐单抗可以显著提高治疗活性

而贝伐单抗通过促进过继转移NK细胞向LoVo肿瘤的浸润，能够提高eUCB-NK细胞的治疗活性。

这项研究证实了脐带血衍生的NK细胞疗法作为CRC患者的一种新的治疗选择的可行性。其结果还为进一步探索这种基于eUCB-NK细胞的治疗方法提供了理论基础，无论是单独应用还是与贝伐单抗一起用于治疗人类结直肠癌。

NK细胞免疫疗法

作为靶向治疗技术之一的免疫疗法，继PD-1/PD-L1抗体、CAR-T技术异军突起后，基于NK细胞的新型免疫疗法纷至沓来。

NK细胞免疫疗法是通过提取患者体内不成熟的免疫细胞（采血），在实验室中进行活化培养，使其具有高效识别和杀灭肿瘤细胞的能力后，再回输患者体内。这样可以打破机体免疫耐受，激活和增强机体的免疫力，具有肿瘤治疗和预防复发的双重功效。

英国伦敦大学癌症研究所发现，相对于外周血和新鲜分离的脐带血，冻存过的脐带血在体外可分化出更多的功能性NK细胞。

McMaster 大学的研究人员发现，长期冷冻保存对脐带血NK细胞的扩增潜能和抗肿瘤活性都没有影响。同时，这些细胞在攻击原发性乳腺癌细胞时特别有效。

2017年6月，MD Anderson癌症中心开展了一项脐带血来源的嵌合抗原受体NK细胞（CAR-NK）临床研究，并首次进入人体试验1/2期阶段。这些CAR-NK细胞被用于治疗复发或耐药性慢性淋巴细胞性白血病，急性淋巴细胞性白血病或非霍奇金淋巴瘤。

在美国临床肿瘤医学会2018年年会上，MD Anderson癌症研究中心展示了一项脐带血NK细胞治疗多发性骨髓瘤II期临床试验的成果。脐带血来源的NK细胞联合自体外周血造血干细胞移植治疗33例高危多发性骨髓瘤，79%患者获得了完全缓解或很好的部分缓解，3年无进展生存率可达52%。

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参考资料

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doi: 10.1089/hum.2018.011