当干细胞遇到驻颜术，脂肪干细胞成明星
惟草木之零落兮，恐美人之迟暮。
随着年龄的增长，人体组织老化、细胞数量减少，进而导致皮肤出现松弛、失去弹性、皱纹增多，甚至局部凹陷等衰老征象。这驱使着人们追逐着或内服、或外修的各种驻颜之术。
当干细胞遇到驻颜术，脂肪干细胞无疑是当前最闪亮的明星。
脂肪干细胞（ADSCs）是从脂肪组织中分离获得的，具有多向分化潜能的细胞。因为具有来源丰富、取材方便、组织中干细胞含量丰富等优点，脂肪干细胞被认为是组织再生与修复的理想细胞来源之一，可为多种疾病的治疗提供充足的种子细胞。
而脂肪干细胞是伴随着脂肪移植的发展而出现的。
同一个烦恼，同一个梦想 (￣△￣；)
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脂肪移植发展简史
1889年，Van der Meulen首次尝试自体脂肪移植治疗一位膈疝病人。
1893年，Neuber开展了第一个真正意义上的自体脂肪移植，用于修复凹陷性瘢痕。他发现使用大移植物的效果反而不理想，通过坚持使用小而足量的移植物，取得了不错的临床成果。
1895年，Czerny报道了第一例用自体脂肪组织进行乳房重建的案例。
1910年，Lexer发表了一篇文章，首次描述了在美容手术中使用脂肪组织来对抗衰老。他使用脂肪作为颧骨下眶区的填充物，以拉伸脸部的凹槽和皱纹。
1911年，Brunning首次引入注射器作为脂肪移植的器械；他也是第一个将自体脂肪注入皮下的人。他使用脂肪组织的小片段来纠正鼻整形术的美学效果。
第二次世界大战期间，Salvat利用自体脂肪移植技术，将脂肪组织注射到脸部，帮助伪装间谍。
1975年，整形外科医生Arpad和Giorgio Fischer父子发明了现代抽脂技术。
1987年，美国整形和重建外科医师协会报告了自体脂肪移植遇到的问题：只有30％的注射脂肪可以存活1年。移植脂肪的低成活率和高吸收率是自体脂肪移植技术推广的主要障碍。此后科学家在实践中发现，平均吸收量在移植总容量的25 - 70%之间。
1995年，Coleman对前人的方法和成果进行了修改和完善，并提出了一套创伤性脂肪组织治疗方案——被称为Coleman技术。该技术的诞生一定程度上提高了移植脂肪的存活率，自体脂肪填充才逐渐广泛应用于临床。
2001年，Zuk等首次从抽脂术抽取的脂肪组织中分离获得一种具有多向分化潜能的细胞——脂肪干细胞。
近年来，随着组织工程技术的迅速发展，Yoshimura等人又发明了细胞辅助的脂肪移植技术（CLA）。该技术通过增加移植脂肪中血管基质片段（SVF）细胞的浓度，强化脂肪干细胞的作用，从而提高了移植脂肪的存活率，为脂肪移植提供了一种更为可靠的方法。
2003～2008年，Yoshimura等人对307例患者实施了CLA手术，其中乳房269例，面部48例，臀部4例，手部3例。结果显示患者对移植后皮肤的自然纹理、柔软度、软组织填充后的塑形等都很满意。
2017年，鲁峰等通过纯物理方法提取SVF胶，虽然有产量低（<15%）的不足，但未添加外源性胶原酶，提高了临床应用的安全性，能减轻术后肿胀，相对更适用于面部精细填充。
细胞辅助的脂肪移植
细胞辅助脂肪移植技术，是指从抽脂获得的脂肪中提取脂肪干细胞，加入移植的脂肪中再植入体内。
操作者将吸出的脂肪分成两份，一份用于纯化处理以备移植，另一份用于消化提取含脂肪干细胞的血管基质片段, 加入纯化好的脂肪中，再移植到体内，以获得更好的细胞存活率。
脂肪经过酶消化后所得的细胞群体被命名为基质血管片段（SVF）细胞，一部分基质血管片段细胞表现出干细胞的特性，具有向多种类型细胞分化的能力，此外SVF中还有脂肪前体细胞，内皮细胞，周细胞，造血谱系细胞和成纤维细胞。
Arshad等人通过检索筛选出医美方向使用了CLA技术的12个临床试验（截止到2017年1月）。
这12项临床试验中有6项来自美国，3项来自日本，中国、丹麦和巴基斯坦各有一项。
从应用部位来看，胸部整形有6项，面部整形有4项，瘢痕修复和臀部整形各一项。采取了对照设计的临床试验有5项。
从随访时间来看，有6项未明确随访时间，3项在1年以内，仅有2项超过2年。
而作者认为10到20年的随访才是足够的，相关临床试验的数量和设计也存在不足，需要开展更多、更科学设计的临床试验。
知识产权是商业竞争的要素，研究者还搜索了相关专利数量，从2005年到2015年里共找到115个专利（包括已授权和已受理专利）。相关专利数量在2014 - 2015年出现了井喷，这说明商业机构越发意识到CLA在医美领域的应用前景，并逐步加大了这一领域的研发投入。
脂肪干细胞的作用
脂肪干细胞的形态与骨髓间充质干细胞相似，它们也都能分化成多种中胚层组织，并显示出相似的表面蛋白标记物表达。
研究报道表明，脂肪组织含有的原始成体干细胞占比很高，每克脂肪多达5000个ADSCs，而每毫升骨髓只有100-1000个干细胞。与骨髓间充质干细胞相比，ADSCs的获得更加方便，它们可以在局部麻醉下使用脂肪抽吸技术轻松得到。
许多研究证明ADSCs能够多向分化，不仅可以分化为脂肪细胞，还可以分化为骨骼，软骨，骨骼肌，心肌，血管，神经和皮肤等相关组织细胞。
ADSCs在脂肪移植的作用机制尚不明确，科学家推断可能与以下因素有关：
① 补充脂肪细胞
ADSCs分化为体积较大的成熟脂肪细胞，补充移植过程中损伤坏死的脂肪细胞，是维持移植物体积、保障移植后长期疗效的关键。
② 改善血液供给
尽早建立血供是脂肪移植成功的关键。有研究表明，ADSCs经过一定环境诱导，可以分化为血管内皮细胞，形成血管结构。ADSCs在缺氧环境刺激下被激活而分泌更多因子，发挥促进血管生长、抑制细胞凋亡、抗缺血、抗炎修复的作用，从而改善移植物的血供。
③ 调控微环境
ADSCs也增加了移植物的自我修复和减少脂肪吸收。单纯的脂肪移植没有ADSCs介导的细胞内外环境，更容易出现脂肪颗粒吸收、液化、感染等并发症。
基于干细胞的发展趋势，脂肪干细胞在整形外科领域将会被应用于以下方向：
❶ 用患者自体脂肪干细胞培养皮肤，用于覆盖烧伤创面、皮肤缺损或者替换丑陋的瘢痕；
❷ 为交通事故受害者和经历大面积切除手术，或患有退行性病变以及发育不全的患者提供定制的骨和关节替代品或假肢；
❸ 创伤或肿瘤切除后的神经修复；
❹ 在面部的松弛和皱褶处植入脂肪干细胞，实现面部年轻化；
❺ 结合新的材料技术辅助美体塑形，在胸部、臀部和面部脂肪填充中改善手术效果。
脂肪干细胞快速走向临床
自从Zuk等人发现脂肪干细胞以来，相关临床研究就不断增加。我们以“Adipose Derived Stem Cells”为关键词在ClinicalTrials.gov上搜索，发现有240项相关临床试验。
以上是全球脂肪干细胞相关的临床试验注册分布图。中国研究者注册的临床试验有24项，其中大陆有15项。
在这些临床试验中，已完成及正在进行的占大多数（67.5%），另有19%状态未知。
2001年，脂肪干细胞被发现，2004年就开始有相关临床试验注册。2011年后，临床试验注册数量逐年攀升，并在2014 - 2016年间达到高峰。最近两年，相关临床试验仍保持在一个较高的水平。
相关研究并不局限于美容，涉及的疾病有：衰老、脱发、卵巢早衰、克罗恩氏病、肛瘘、膝关节骨性关节炎、肩袖损伤、网球肘、糖尿病足、II型糖尿病、烧伤、中风、脑损伤、阿尔茨海默病、系统性红斑狼疮、肝硬化等。
围绕脂肪干细胞开展的新药研发也进展迅速。
Cuepistem
2012年1月，Cuepistem获得韩国食品药品监督管理局签发的生产审批许可，成为世界上首个获批的脂肪干细胞药品，用于治疗复杂性克罗恩病并发肛瘘。
Alofisel
2017年10月24日，美国食品和药物管理局（FDA）将日本武田制药和比利时TiGenix公司的Alofisel（Cx601）核准为孤儿药，用以治疗溃疡性结肠炎患者。
Alofisel是一种局部给药的异体扩增脂肪干细胞疗法。本次批准标志着欧洲第一个获得集中上市许可批准的异体干细胞疗法。
Astrostem
韩国生物技术公司Nature Cell旗下的干细胞研究机构Biostar在美国正在开展一项针对阿尔茨海默症的I/II期临床试验。
这款名为“AstroStem”的干细胞药物是从成人腹部皮下脂肪组织中分离得到的一种具有多向分化潜能的干细胞，然后再通过静脉注射的方式输入到病人体内。
小结
经过长期的实践和总结，科学家认为脂肪干细胞在科研工作和临床应用中具有多项优势：
来源充足
脂肪组织分布广泛，为脂肪干细胞提供了充足的来源。
取材便利
目前以吸脂术为主，痛苦小，损伤低。
产量高
胶原酶消化法操作简单，产量高；也可采用临床级的无异种胶原酶甚至无酶的分离方法。
活性强
脂肪干细胞的增殖能力强，传代培养简单，还可进行纯化。
可存储
脂肪干细胞可长期冻存，锁住细胞活力，避免干细胞随年龄增长而出现数量减少、活性降低的衰老趋势。
研究多
近年来，脂肪干细胞在脂肪移植、再生医学及免疫疾病治疗中的作用被科学家所关注，大量的研究围绕着脂肪干细胞在开展。
虽然脂肪干细胞在干细胞的大家族中是小字辈，但由于它所具备的各种优势，使得脂肪干细胞在未来的医学领域拥有广阔的前景。特别是在医美领域，脂肪干细胞有着其独特的优势，值得我们的期待！
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题图头图尾图来自pixabay
参考资料
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