体型越大越容易得肿瘤？浅谈Peto's悖论

（原文首发于我的知乎专栏【老司机的生物学课堂】，传送门https://zhuanlan.zhihu.com/p/32224563。本人从未授权任何公众号和网站转载。）

肿瘤是一种基因疾病。任何一种肿瘤，都会有遗传物质，即DNA层面的改变，或者简单粗暴地理解为基因突变。哪些常见的因素会导致基因突变呢？主要有以下两大类：

1、外因——诱变剂，包括物理诱变剂（如紫外线、电离辐射），化学诱变剂（如黄曲霉素、尼古丁），生物诱变剂（如病毒）；

2、内因——细胞分裂“随机”产生。细胞分裂时，DNA的复制并不是完美的 ，总会有出错的时候。（至于为何要在“随机”这里打个引号，是因为这个“结论 ”是有坑的，不在这里细说。）

只要时间足够长，随机的突变就有可能发生在关键的基因上，再加上合适的环境，正常的细胞就会发生恶性转化，从而一步步发展成肿瘤。于此，我们不难得到这样一个猜想：动物的体型越大，寿命越长，罹患肿瘤的几率是不是就越高呢？

我们进一步把这个猜想的内部逻辑梳理一番：动物体型越大，代表细胞数量越多，再加上寿命长，便越有可能遭受导致基因突变的内外因素的打击，就越有可能产生癌变的细胞。

然而事实上，这个猜想却是错误的。

这就引出本文所要探讨的一个话题：佩托悖论（Peto's Paradox）。

Sir Richard Peto，英国牛津大学教授

1977年，英国医学统计学与流行病学家Richard Peto教授指出：既然绝大多数肿瘤是由体细胞突变导致的，那么体型大且寿命长的动物就更加容易罹患肿瘤，然而实际上并非如此。而这个现象，便是Peto's悖论。

如果将这个悖论用图片来表示，就是下面这样子的：

Tollis et al. BMC Biology (2017) 15:60.

橙色实线代表癌症发生率与[寿命×体重]的线性关系，橙色虚线是另外一篇论文用数学模型拟合的在既定细胞分裂次数的条件下，罹患结直肠癌的期望概率，而蓝色实线描绘的是实际的患癌概率。

这条描述真实情况的平坦的蓝色线条，并不是随随便便画出来的，而是有实际研究数据的。2015年一篇发表在JAMA的文章，分析了美国San Diego动物园过去14年间，来自36种哺乳动物共计832份尸检数据，得到了如下图的结果：

JAMA. 2015 Nov 3; 314(17): 1850–1860.

我们不难发现，从x轴左端的鼠，到中间的狐狸、猴、狗，到右端的象，罹患癌症的个体百分比都差不多在10%以内，95%置信区间也基本在0%-10%之间。虽然其中Tasmanian devil（澳大利亚袋獾）比较凄凉，在受检的18个标本中，竟然有一半出现了肿瘤，但这并不影响大体数据分布。

在另外一份针对搁浅的白鲸（Delphinapterus leucas）的研究发现（Environ Health Perspect. 2002 Mar; 110(3): 285–292.），仅在18%的个体发现了肿瘤。相比之下，美国NCI的数据显示，约有39.6%的人类会在一生中某个阶段被诊断出肿瘤。

此外，动物的体型，与其寿命在一定程度上存在正相关。

eLife. 2016; 5: e11994.

这张图描绘了动物体重与寿命的关系，决定系数R^2 = 0.32。这也就是说，大型动物反而会有更长的寿命，来累计有害的突变。然而实际上，大型动物患癌的几率并不比小型动物高。

那么现在问题来了：难道这些大型动物有什么超能力，可以主动抑制肿瘤的发生？

开篇就讲了，肿瘤是一种基因疾病。那么问题的部分答案，就可以从基因组中找到。

TP53是非常重要的抑癌基因。约有43%的肿瘤存在TP53的功能缺失。通过基因组测序研究发现，非洲象含有19个TP53拷贝，亚洲象有15-20个拷贝（注：不同论文得到的数字略有不同，因为象的基因组测序还只是草图阶段）。而人类单倍体基因组，仅含有1个TP53拷贝。

这说明了，至少在某些大型动物身上，演化出了超级多拷贝的抑癌基因，从而将患癌的概率给压了下来。不过，在弓头鲸（体重可达100吨，寿命可达200年）的基因组中，暂时还没发现特别多拷贝已知的抑癌基因。说不定在鲸类身上，有另外一套和人类、鼠类不同的抑癌机制，同时也可能跟它们的生存环境有关。此外，也有学者认为，大型动物的代谢率相对较低，因此活性氧（一种过量就能对生物分子包括蛋白质、DNA产生损伤的物质）的产生也就比较少，从而部分解释了悖论。

我们不妨再问：为何只有一部分动物演化出了超多拷贝的抑癌基因呢？抑癌基因拷贝数不是多多益善吗？

实际上，抑癌基因拷贝数并不是越多越好。绝大多数抑癌基因的功能，是让细胞长得慢一点，停止生长的，甚至导致细胞死亡。因此，演化出高拷贝的抑癌基因，是要付出相应的代价的。上面那篇给出体型和寿命图的eLife论文（eLife. 2016; 5: e11994.）的讨论部分，罗列了在小鼠中，TP53过度活跃的负面影响，包括减缓胚胎、个体与器官发育不良、加速衰老、缩短寿命、减小体型、降低生殖力。其中，生殖力的降低，是非常不利于生物适应性的。

我们可以简单理解为，这种硬加抑癌基因拷贝数的策略，并不能完美地和所有动物兼容。而基因组的演化，是要和自然选择压力相互博弈的。

最后一个问题：为何不关注人类肿瘤而跑去研究动物的？是科研经费太多用不完吗？

与人类肿瘤发生最强相关的一个因素是寿命。也就是说，人的寿命越长，就越有可能得肿瘤。然而，Peto's悖论却显示，大型动物在保持长寿的同时，还有一套方法来抑制癌症的发生。假如我们有办法破解其中的秘密，就有可能运用在人类肿瘤的预防与治疗。

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