被滥用的癌症分子筛查

历史教训

01

根据统计，在上世纪80-90年代期间，男性的癌症发病率陡然上升，从1975年代约450/10万，在1990-1995年间突然达到了约650/10万。

这是怎么回事？

原来，就在那段发病率突然上升的时间，前列腺特异性抗原（Prostate-specific antigen，PSA）被用来筛查前列腺癌。在临床上引入这个分子筛查指标之后，男性前列腺癌的发病率翻了不止一倍。

PSA测试是什么呢？前列腺上皮细胞会分泌一种叫PSA的蛋白质，释放到血液中。一般情况下，PSA在血液中的浓度是很低的。但是，前列腺癌或其他前列腺病变会导致PSA的分泌大量增加。因此，检测PSA蛋白分子的浓度，在当时就被开发成了前列腺癌的早期筛查指标。

然而大约在十年前，PSA早期分子筛查却被逐步叫停，并将指南修改为，仅建议年长男性（如50岁以上的无前列腺癌家族史男性）检查PSA。因为，约75%的PSA阳性男性，根本就没有罹患前列腺癌。

数字游戏

02

近几年，癌症分子早期筛查这个概念可谓炒得火热。“滴血验癌”这个说法，可谓走入寻常百姓家。有时候我们还会看到一些新闻报道，说某个癌症早筛分子的灵敏度、特异度和符合率都达到90%以上，巴不得赶紧上临床用。

90%这个数字，看着还有点小激动，但这意味着什么呢？

在统计上，我们是这么来进行计算的。首先我们会得到这么一个表格：

所谓筛查的“灵敏度”，是指当你真的有病的时候，筛查到底有多大把握说你有病。用数学公式来表示，灵敏度 = A / (A+C)。

所谓筛查的“特异度”，是指当你真的没病的时候，筛查到底有多大把握说你没病。用数学公式来表示，特异度 = D / (B+D)。

但是，筛查的目的是，在不知道自己有没有病的时候，用简单廉价的方法快速验一验。这种事先不知道真实情况如何，但筛查准确预测出真实结果的能力，叫做“阳性预测值”与“阴性预测值”。

阳性预测值 = A / (A+B)，即筛查说你有病时，你真的有病的概率是多少。

阴性预测值 = D / (C+D)，即筛查说你没病时，你真的没病的概率是多少。

最后，“符合率”是指，当筛查说你有病或者没病时，你真的有病和真的没病的概率是多少。符合率 = (A+D) / (A+B+C+D)。

下面我们来模拟一组数据。根据最新统计数据，2009-2013年间，美国男性肺癌的发病率为75/10万（0.00075），属于高发肿瘤。假定新闻报道了一组“滴血验肺癌”的灵敏度、特异度、符合率数据都为90%，那么这个早筛到底有多靠谱呢？

借助前述的公式，我们通过小学水平的数学运算可以得到下面这张模拟数据表：

现在，让我们来计算一下阳性预测值，也就是：筛查说你有病，你到底有多大几率是真的有病？这里，阳性预测值 = A / (A+B) = 67.5 / 10060 ≈ 0.0067。也就是说，当灵敏度、特异度、符合率都为90%的“滴血验肺癌”说你有病时，你仅有0.67%的几率真的得了肺癌……

有兴趣的朋友，可以自行运算一下阴性预测值……

所以说，不报道阳性预测值的癌症早筛研究，都是耍流氓。

继续打脸

03

小儿急性淋巴母细胞性白血病（ALL）中，有个著名的基因结构异常，那就是TEL和AML1基因的融合。那么，我们能不能将这个基因融合作为小儿ALL的早期分子筛查标记呢？遗憾的是，每8000名携带TEL-AML1融合基因的新生儿，只有1名会最终罹患ALL。【参考文献：Blood Cells Mol Dis. 2009 Mar-Apr;42(2):117-20.】

又比如，在肿瘤中存在着驱动性基因突变。诸如TP53等基因的突变，在各类肿瘤中均存在。那你说，将TP53的突变作为癌症早期筛查的指标好不好呀？依然得慎之又慎。在我们身上正常的、暴露在阳光下的眼盖皮肤，有1/4的细胞就存在着大量肿瘤驱动性突变，其中就包括了TP53。【参考文献：Science. 2015 May 22;348(6237):880-6.】

至此，结论非常明确：有癌症相关基因的突变，未必能够引起肿瘤。许多其他的分子水平上的变化，比如开篇讲的PSA，也未必能够指征肿瘤的发生。现阶段，“滴血验癌”跟“滴血认亲”一样不靠谱。

而PSA的例子又告诉我们，滥用分子筛查，会导致过度诊断，过度治疗，给人带来不必要的痛苦。就算是高危人群，也应该在PSA检查后，借助其他手段进一步确诊。这就好比在过海关时，一旦触动了金属警报器（早筛），就会被当成某些份子乱枪打死，未免过于夸张。正确的做法应该是，再设一道检查关卡，比如搜身，来进一步确证。

并非一无是处

04

所以，肿瘤的分子诊断，便只是辣鸡了？并非如此。只是说，在现阶段，需要采取正确的姿势来运用分子诊断。

事实上，分子诊断已经在肿瘤的临床病理中广泛运用了，并指导着用药等多种后续工作。这句话埋着一个大前提，即肿瘤已经发生了，而后我们通过手术、穿刺或者抽血等多种方法，将样本取出来进行分子诊断。

利用分子诊断，临床医生可以判断肿瘤的遗传背景，并有针对性地制定用药方案。当肿瘤出现耐药，我们又可以通过分子诊断技术，借助抽血等方法，在快速获知肿瘤的新突变并修改用药方案的同时，又不会给病人带来痛苦。当病情稳定，我们又可以再度利用非侵入性的分子诊断，来检测肿瘤是否有复发的迹象。

其次，分子诊断对高危人群是有积极作用的。一般而言，有肿瘤家族史，和/或高龄的人群，是某些肿瘤的高危人群。早期诊断早期发现，往往有助于及早介入治疗，提高生存率。比如，当家族里有多人罹患乳腺癌时，还未罹患乳腺癌的人可以去检测包括BRCA1/2基因在内的突变。当早筛出现阳性时，就需要借助其他手段，定期检查。极高危人群甚至可以在医生的指导下，使用药物、手术来预防乳腺癌的发生。

简单来说：现阶段，健康人不需要把“滴血验癌”太当回事，而高危人群和肿瘤患者，就需要认真考虑分子筛查与诊断的重要性了。