iMeta | 中科院李小方等膳食甘草促进小鼠镉解毒并调节肠道菌群代谢

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iMeta | 膳食甘草促进小鼠镉解毒并调节肠道菌群代谢

https://doi.org/10.1002/imt2.7

iMeta

Volume 1 

Issue 1

2022.3.10

● 中国科学院遗传与发育生物学研究所农业资源研究中心李小方组等多团队合作在iMeta在线发表题为“Dietary licorice enhances in vivo cadmium detoxification and modulates gut microbial metabolism in mice”的研究型文章。

● 该文章从广泛的中草药中筛选出可以解镉毒的膳食材料，首次提出膳食干预可以解决大规模镉中毒问题，发现膳食甘草明显改善了镉胁迫下小鼠的健康。

●  第一作者：郑鑫、王丽琨

●  通讯作者：李小方([e-mail])、尤琳浩（[e-mail]）

摘   要

世界上很多重金属污染的敏感地区都存在大规模人群镉中毒这一严重的健康问题。饮食干预被认为是解决这一问题的切实可行的方法。中草药文化有着数千年的悠久历史，其中包含了很多可以用于药膳的食材。而本研究的最终目的就是从广泛的中草药中筛选出可以解镉毒的膳食材料。我们选择了五种具有解毒潜力的中草药，并进行了小鼠的毒理学试验。随后对解毒效果较好的甘草进行了水提物化学成分分析，以及甘草在体外对小鼠肝细胞的剂量效应。此外，通过投喂小鼠，我们分析了甘草对小鼠生长、组织镉积累量以及肠道和肝脏健康的影响。在此基础之上，我们定量分析了金属硫蛋白（Mt）基因在体外肝细胞中和小鼠肝脏中的表达情况。结果表明，甘草膳食干预在1个月的时间里就表现出了明显的解毒效果，其中包括：血液镉含量降低超50 %，心脏和肺组织中的镉含量显著降低，但肝脏中的镉含量增长了2.1倍。伴随着进食甘草，镉中毒小鼠的肝脏健康得到了改善。甘草处理在体内体外都显著诱导了镉在肝细胞中的积累以及Mt1基因在肝细胞中的表达。甘草的摄入极大地改变了肠道微生物结构，使得人体核心菌群之一的狄氏副拟杆菌（Parabacteroides distasonis）大量富集。组学结果显示甘草改善了肠道代谢，特别是参与了甘草酸、胆汁酸和氨基酸代谢的途径。基于以上结果，我们认为可以利用甘草进行饮食干预解决大规模人群镉中毒问题。

亮   点

● 首次提出膳食干预可以解决大规模镉中毒问题

● 甘草膳食仅在一个月的时间里就显著降低了血液镉浓度

● 小鼠摄入甘草诱导了镉在肝细胞中的积累以及Mt1基因的表达

● 小鼠摄入甘草调节了肠道菌群以及肠道代谢

● 综上，膳食甘草明显改善了镉胁迫下小鼠的健康

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全文解读

引  言

由于历史原因和工业化发展，当今人们容易接触过量的重金属镉。镉污染源主要包括大气沉降、污染地区水源和食物、以及吸烟等。在中国，官方数据显示全国19.4%的被调查地块都存在污染，其中镉污染占到了总污染的7%。同样，调查显示从2005年到2012年，市场上约有14%的农作物产品都存在重金属污染。在我国部分地区，尤其是矿区关联地区，近年来人群镉浓度超标的案例不在少数。在一些大尺度抽样调查分析中，一些儿童甚至有血镉浓度超标。针对这种案例的医学干预手段效果往往难以评估。在面对已经存在的血镉超标情况时，当前难以实现快速有效的处理。原因主要包括这四个方面：污染源难以精确识别，责任追溯难以界定，作为一种慢性中毒医学干预难以实施，针对性治疗药物难以获得。那么我们应当如何解决体内镉超标问题呢？

对大规模群体的健康干预最好的方法就是对其膳食进行干预。近年来，膳食干预已经被用于预防和治疗阿尔茨海默症、子宫内膜异位症、儿童肥胖症、急性淋巴细胞白血病、心血管疾病、抑郁症和Ⅱ型糖尿病。例如，研究者们利用茶叶提取物通过抑制乙酰胆碱酯酶活性来预防阿尔茨海默症。最近，人们发现饮食添加甘露糖是治疗女性急性尿路感染，及小鼠关节炎、免疫疾病、肿瘤的一种潜在疗法。

因此我们认为，传统的中草药膳食可用于大规模镉中毒相关人群健康的干预中。与西药相比，可食用中草药具有低毒副作用、价格低廉、易于获取等优点。例如，甘草是使用最广泛使用的中草药，并且与其他药物一起使用可以调节免疫系统。甘草中的天然成分不仅可以用于治疗慢性病毒性肝炎，还可以作为甜味剂被用作食品添加剂，目前还被美国食品和药品管理局批准用于化妆品。

结  果

筛选对小鼠急性镉中毒有解毒作用的膳食中草药

我们首先通过动物实验初步筛选了具有解毒效果的中国传统草药膳食（图1）。在镉中毒小鼠模型中，我们初步评估了5种候选药膳食材（甘草、洋葱、小茴香、生姜、花椒）制成的饲料。在为期一个月的膳食干预期，每只小鼠约摄入110.97–131.68克食物，体脂含量从21.03克增加到25.78克，体重增加了−0.20至3.24克。六个处理之间的食物摄入和体重增长没有显著差异。与对照组相比，甘草、洋葱、茴香和生姜的血镉含量都有降低，但甘草组降低的最多，超过了50%（图1）。这些结果表明，甘草能有效缓解小鼠的急性镉中毒。

图1 筛选镉解毒功能膳食草药的流程

将小鼠随机分成六组，腹腔注射镉溶液。通过给镉中毒小鼠喂食混合了草药提取物（FE：小茴香提取物；GE：姜提取物；LE：甘草提取物；OE：洋葱提取物；PE：胡椒提取物）的食物，进行为期1个月的膳食干预。测量血镉浓度（平均值±标准偏差，n=3，*P < 0.05，t检验），以评估膳食干预对镉的解毒作用。

甘草对小鼠急性镉中毒的解毒效果

为进一步评估膳食甘草的解毒效果，设置四个小鼠处理组：对照、镉、甘草、镉+甘草（图2A）。我们发现为期1个月的甘草膳食干预没有显著影响小鼠的体重和食物摄取（图2CD）。镉中毒小鼠的体重略有增加，两个无镉处理之间没有显著差异（图2C）。与无镉处理相比，镉中毒显著增加了小鼠的食物摄入量，但与对照组相比，膳食甘草的食物摄取量没有显著变化（图2D）。在干预第28天时，膳食甘草干预的血镉含量显著降低了52.8%，心脏镉降低66.7%，肺镉降低40.6%，同时增加了镉在肝脏和肾脏中的积累（图2E）。我们推测甘草膳食干预显著增强了肝脏和肾脏对镉的代谢，从而导致了其他组织器官内的镉被快速清除。组织学检测表明膳食甘草缓解了镉对肝细胞的损伤。肝功能检测结果也表明甘草膳食干预改善了镉中毒小鼠的肝功能（图2F）。

图2 甘草对体内镉的解毒作用

将小鼠随机分为四组（对照组、甘草组、镉组和镉+甘草组），并按照实验设计和时间线的示意图进行不同的处理（A）。NF：普通食物；NS：生理盐水；i.p.：腹腔注射。（B–D）测量体重变化（平均值±标准差）、体重增加和总食物摄入量（平均值±标准差），以评估处理后的生存情况（n=8，字母表示P<0.05，方差分析）。（E）测定血液、心脏、肺、肝脏和肾脏中的镉浓度（平均值±标准差，n=6，*P<0.05，t检验）。（F）对肝脏和肾脏进行了组织病理学评价，此处只展示具有代表性的图像。标尺代表100μm。ANOVA：方差分析；LE：甘草提取物

急性镉中毒和甘草膳食干预下的肝细胞活性测试和金属硫蛋白基因（Mt）表达

高效液相色谱（HPLC）分析甘草提取物成分发现，甘草含有20多种三萜和300多种黄酮（图3A）。其中有6种最主要的甘草活性成分，甘草苷含量为5.2%，甘草酸含量为17.7%（图3A）。细胞实验表明，6.4 mg/mL的甘草提取物没有造成小鼠肝细胞活力降低，这说明我们的提取物相对安全（图3B）。甘草提取物可以显著降低培养基中游离镉，显著增加肝细胞中的镉积累，这与动物实验结果一致（图3CD）。此外，细胞和动物实验表明，甘草及代谢衍生物甘草次酸显著激活肝金属硫蛋白基因的表达，该基因是镉代谢关键基因（图3EF）。基于这些结果，我们认为甘草提取物中的衍生代谢物甘草次酸是发挥解毒作用的主效成分。

图3 甘草水提物指纹图谱分析及甘草和镉对肝细胞毒性的体内试验

（A）HPLC指纹图谱显示甘草提取物的主要化学成分。（B）使用小鼠细胞系AML12进行甘草提取物浓度梯度的细胞活力测试。用甘草提取物处理镉暴露的AML12细胞24小时，并测定（C）培养基和（D）细胞中的镉含量（平均值±标准差，n=3，*P<0.05，t检验）。（E）暴露于镉中的AML12细胞用甘草酸和甘草次酸处理12小时，并使用qPCR分析Mt1基因（n=3）的表达水平。（F）在饮食甘草干预4周后，通过qPCR分析确定肝组织（n=6）中Mt1基因的表达水平。HPLC：高效液相色谱法；LE：甘草提取物；qPCR：荧光定量聚合酶链反应。

甘草膳食对肠道菌群的影响

膳食甘草干预首先影响了肠道微生物，微生物的代谢是甘草药效发挥的关键过程。为了评估这种过程，我们接下来进行了肠道微生物宏基因组学分析。菌群α多样性表明，甘草膳食干预显著降低了肠道微生物的多样性，而镉处理并没有（图4A）。主坐标分析（PCoA）显示，由于甘草的摄入，4个处理的肠道微生物群落被分为了两个集，镉和对照集，以及甘草和镉+甘草组（图4B）。LDA分析表明甘草膳食干预显著富集了副拟杆菌（图4C）。我们鉴定出18个丰度变化最大的关键肠道微生物，其中狄氏副拟杆菌的相对富集丰度最大（图4D）。已有实验证据表明该菌的有益功能包括改善宿主的脂类代谢、调节胆汁酸代谢等。而微生物代谢功能分析表明，甘草膳食干预促进了氨基酸和胆汁酸代谢通路（图4E），同时使糖苷水解酶基因丰度增加（图4F）。由于糖苷水解酶可以转化甘草有效成分甘草次酸，因此我们认为肠道微生物的生物转化增加了甘草的药效。

图4 膳食甘草改变了镉中毒小鼠的肠道微生物组成和功能

（A）使用Shannon指数分析四个处理中肠道微生物群的α多样性。（B）四个处理中肠道宏基因组物种的主成分分析。（C）通过线性判别分析（LDA）效应大小（LDA值>3.0）分析镉和镉+甘草处理之间丰度差异的肠道微生物种类。（D）通过分析注释到种的微生物、丰度在前500的微生物以及镉和镉+甘草处理之间丰度差异的肠道微生物之间的重叠群，筛选镉和镉+甘草处理之间主要的丰度差异肠道微生物；热图显示镉和镉+甘草处理组中18个选定物种的丰度。（E）镉和镉+甘草处理组中KEGG代谢途径的线性判别分析。（F） 由CAZy数据库注释的镉和镉+甘草处理组之间丰度差异的碳水化合物活性酶（CAZy）基因。LE：甘草提取物

甘草膳食对肠道代谢产物的影响

宏基因组分析表明，在膳食甘草的驱动下，肠道微生物群落及其代谢功能发生了显著变化。为了研究这些变化是否影响肠道代谢，我们对新鲜粪便进行了代谢组学分析。主坐标分析结果显示，甘草膳食干预显著改变了肠道代谢物构成（图5AB）。相比之下，镉中毒的小鼠粪便中只观察到轻微的代谢物构成变化（图5AB），这与前面肠道宏基因组的分析结果一致。在镉组与镉+甘草组差异代谢物中，有176个代谢物被注释（图5C）。其中植物源代谢物所占比例最大。我们将前面提到的18个关键肠道微生物和top50的差异代谢物进行了相关性分析（图5D）。有两个明显的簇呈现出了整体的相关性，其中右侧一簇包含甘草源代谢物，它们与被富集的菌呈显著正相关。左侧一簇包含多个与疾病与炎症相关的代谢物，它们与绝大多数被抑制的菌呈现显著正相关。值得注意的是，L型酪氨酸，在先前的研究中被认为是长期镉暴露的分子标志物，与绝大多数被富集的菌呈现显著的负相关性。以上这些结果暗示膳食甘草干预促进了小鼠健康。

图5 镉和镉+甘草组之间的代谢物差异，以及肠道代谢物和差异肠道微生物之间的相关性

正（A）和负（B）离子代谢物的偏最小二乘鉴别分析（PLS-DA）。（C）镉和镉+甘草之间丰度有差异的代谢物。（D）镉和镉+甘草组中18种关键丰度有差异的微生物与前50个丰度差异代谢物之间的相关性。正相关性以红色显示，而负相关性以蓝色标记。*P<0.05；**P<0.01；***P<0.001。LE：甘草提取物

讨  论

膳食甘草的镉解毒效应

本研究中选择的使用草药在中国通常用作食品或调味剂，并且有着悠久的历史。甘草、洋葱和生姜在中国药典《中华人民共和国药典》和《中药》中通常用于解毒。但在这三种草药中，只有甘草仅在一个月的时间里就对小鼠表现出显著的镉解毒作用。从现代医学的角度来看，“解毒”是一个宽泛的概念，涵盖有毒物质的解毒，也包括缓解各种炎症疾病，如喉咙痛、发烧和口腔溃疡。我们的研究结果表明，传统的“解毒”中药在减轻小鼠镉中毒方面效果并不明显，因此我们认为传统的“解毒”概念不能简单地用于现代医学中的金属解毒。

大量研究表明，甘草在治疗肝病和重金属中毒中都表现出了较好的效果。而本研究首次报道了甘草对小鼠多组织中镉的清除作用。镉在小鼠组织中的积累依赖于摄入量，过量的摄入可能导致组织中镉的快速超载。在这项研究中，我们使用腹腔镉注射快速形成急性镉中毒小鼠，该剂量既能够产生明显毒性现象且肝脏中没有明显的组织粘连，体重或食物摄入也没有显著减少。在哺乳动物中，物质交换和营养传递中的血液流动与循环对镉在不同组织间的运输和再分配中起着重要作用。之前的几项研究已经证实了血液中镉含量与身体所承受的镉负荷之间有较强的相关性。因此，血液中的镉含量可以指示镉毒性的水平。以血镉为指标，甘草是五种备选草药中唯一一种在1个月内就明显降低血镉含量草药（图1）。

膳食甘草促进了肝脏中镉的稳定性，这可能是导致血液、心脏和肺中镉被清除的原因。过去几十年的研究表明，人体内主要的镉储存库是肝脏和肾脏；大多数镉离子首先被MTs捕获，在肝细胞中形成镉-MT复合物。少量的镉-MT可以从肝脏释放到血液中，然后缓慢地释放到肾脏，肾脏中的镉主要通过尿液排出。因此，对于小鼠的镉解毒来说，在肝脏和肾脏中积累镉是必不可少的过程。我们的小鼠实验和体外实验都表明，膳食甘草增加了肝脏和肾脏中的镉积累（图2）。Mt1基因基本上由甘草提取物，尤其是甘草次酸诱导。本研究中甘草次酸对小鼠肝脏Mt基因的显著诱导表明，甘草药效的激发依赖于肠道微生物将甘草酸转化为甘草次酸。综上所述，膳食甘草对镉暴露后的小鼠健康有益

膳食甘草调节肠道菌群

甘草的化学成分包括三萜、类黄酮以及各种多糖。我们的HPLC分析检测到了甘草中所有的常见成分，其中甘草酸的含量最高（图3）。众所周知，甘草酸主要通过肠道菌群转化为甘草次酸后才具有药理作用，而我们在粪便代谢组发现了大量的甘草次酸。近年来，人们发现肠道微生物在帮助宿主代谢草药中发挥了重要的作用，例如微生物对皂甙的去糖基化。事实上，我们也观察到宏基因组组合中几个GH家族的丰度显著增加，包括GH15和GH30（图4F），它们可能有助于甘草酸的去糖基化。此外，18个关键肠道微生物与甘草中的五种三萜呈正相关（图5D），这表明小鼠肠道菌群可能对膳食甘草的代谢及其药物效应的产生有着重要影响。而我们的研究还显示单独使用镉不会导致肠道微生物结构或粪便代谢组发生显著变化，但却对肝脏组织产生明显的毒理学效应。这可能是由于，甘草是通过口服摄入而直接影响肠道菌群，相比较腹腔注射的镉会对肠道菌群产生更大影响。尽管如此，镉还是对肠道菌群产生了一些影响，如与健康相关的乳酸杆菌科和乳酸杆菌受到了抑制。甘草除了会引起的菌群的多样性降低外还对微生物群落结构产生了显著影响，例如，包括类杆菌和类副杆菌属在内的一些对健康有益的菌群得到了富集，尤其是狄氏副拟杆菌。另一种细菌，Bacteroides gordonii也在膳食甘草组被富集（图4D），据报道其可以缓解肥胖和类风湿性关节炎等疾病。尽管如此，甘草摄入引起的肠道菌群变化是否是甘草的一般健康效应目前尚不清楚，尽管目前的研究结果表明膳食甘草可以减少血液中的镉含量，减轻镉对宿主健康的伤害。

膳食甘草调节小鼠肠道代谢

几种已被确定为环境镉长期暴露的潜在生物标记（例如，L-谷氨酰胺、L-酪氨酸和黄嘌呤），在镉+甘草治疗组中的丰度显著降低。可能与慢性炎症、慢性肝病和过氧化物酶体疾病有关的7α-OH-DHEA、D-哌啶酸和3-羟基十二烷二酸与18种关键肠道细菌之间存在显著负相关（图5D）。通过整合功能基因丰度信息和代谢物丰度信息，我们重构了主要的受膳食甘草干预调节的肠道微生物代谢通路（图6）。其中最主要的是胆汁酸代谢通路。我们认为初级胆酸，如牛磺脱氧胆酸（TUDCA）和牛磺-β-鼠胆酸（T-β-MCA），通过胆酸解结合基因bsh等基因代谢，转化成了次级胆酸，如12-酮脱氧胆酸和脱氧胆酸（DCA）（图6B）。这一推论与前面的肠道菌功能富集分析和肝脏胆酸水平测定结果相吻合。由于次级胆酸可以调节肝脏的胆酸合成，进而影响肠道群落构成与肠道免疫，并调节宿主的脂肪酸代谢，因此我们认为甘草膳食干预对镉中毒小鼠的肠道健康具有促进作用。我们检测到多种氨基酸代谢酶的编码基因，尤其是arg和glnA，它们在镉+甘草组中大量富集（图6D）。因此我们推测，在镉组和镉+甘草组之间未观察到食物摄入量变化的原因是，膳食甘草促进了氨基酸（如酪氨酸和谷氨酸）发酵成短链脂肪酸。

图6 与膳食甘草干预相关的肠道菌群的关键代谢产物和潜在代谢途径

（A）热图显示了镉和镉+甘草组的差异代谢物（P<0.05）。图中显示了前10种丰度高的甘草衍生代谢物和肠道代谢物。（B–D）代表性代谢物、相关酶编码基因和相关代谢途径。这些途径是基于KEGG代谢图谱构建的。代谢物显示为红色：富集于镉+甘草组；蓝色：富集于镉组；黑色：未检测到。本研究检测到的微生物酶编码基因用方框表示（虚线表示丰度较低）。虚线箭头表示未检测到相关酶编码基因的潜在代谢过程。相关代谢物（平均值±标准差，n=6，*P<0.05，**P<0.01，t检验）和基因（平均值±标准差，n=3，*P<0.05，**P<0.01，t检验）的相对丰度如图所示。DCA：脱氧胆酸；LE：甘草提取物；TUDCA：牛磺尿脱氧胆酸；T-β-MCA：牛磺酸-β-鼠胆酸。

总  结

总的来说，饮食甘草改变了小鼠肠道微生物多样性，增加狄氏副拟杆菌丰度，富集了糖苷水解酶基因和胆汁酸代谢途径。甘草酸通过肠道菌群积极转化为甘草次酸，随后被转移到肝脏，通过诱导金属硫蛋白表达，减轻镉引发的肝损伤。肝脏和肠道可能通过胆汁酸相互作用，影响肠道微生物组结构。由于肝脏中的镉积累，其他组织中的镉浓度降低（图7）。

图7 在镉胁迫下膳食甘草干预对小鼠健康调节机制示意图

膳食甘草改变了小鼠肠道微生物群的多样性，增加了狄氏副拟杆菌的丰度，并富集了糖苷水解酶（GH）基因和胆汁酸代谢途径。甘草酸被肠道菌群积极转化为甘草次酸。从组织病理学分析和肝功能方面来看，甘草次酸通过快速诱导Mt1基因表达，被转移到肝脏中，减轻镉引起的肝损伤。肝脏和肠道可能通过胆汁酸相互作用，影响肠道微生物群结构。由于肝脏中的镉积累，其他组织中的镉积累减少。

引文格式：Zheng, Xin, LikunWang, Linhao You, Yongxin Liu, Michael Cohen,Siyu Tian, Wenjun Li, and Xiaofang Li. 2022. “Dietary licorice enhances in vivo cadmium detoxification and modulates gut microbial metabolism in mice.” iMeta 1, e7.

作者简介

郑鑫

●  中国科学院遗传与发育生物学研究所农业资源研究中心助理研究员；2016年博士毕业于中国科学院大学。

●  研究方向为重金属污染防治。近五年以一作/通讯作者身份在iMeta、Plant Soil、AEM等期刊发表学术论文七篇，授权专利四项。主持国家自然科学基金项目、河北省自然科学基金项目。

王丽琨（共一）

●  中国科学院遗传与发育生物学研究所农业资源研究中心助理研究员；2018年博士毕业于美国华盛顿州立大学；Frontiers in Environmental Science客座编辑。

●  主要研究包括针对土壤重金属污染的“根际修复”策略，和针对土传病原菌的“土壤免疫”策略。目前以一作/通讯作者身份在Critical Reviews in Microbiology、Phytopathology、Plant Disease、mSystems等期刊发表学术论文9篇，国际会议摘要2篇。

李小方（通讯作者）

● 中国科学院遗传发育所农业资源研究中心研究员；2021年兼任江苏盐城环保科技城土壤生态研究所所长。2010年于中国科学院生态环境研究中心获得环境科学博士学位，师从朱永官院士。随后在昆士兰大学从事博士后研究工作直至2015年。

● 主要研究环境重金属风险防控，系统解析了金属尾矿植物修复的的地化障碍因子和微生物多样性并发展了其直接植物固定技术，通过实验室研发、大田测试和技术推广为华北地区“镉麦”风险防控提供了生物技术解决方案。目前的研究兴趣聚焦于重金属污染控制的环境生物技术。截至目前在环境科学领域主流期刊发表一作/通讯SCI论文近40篇，包括Critical Reviews in Environmental Science and Technology，Journal of Hazardous Materials，Science of The Total Environment，Environmental Pollution，Critical Reviews in Microbiology，Geoderma，Land Degradation & Development 以及Applied and Environmental Microbiology。

尤琳浩（共通讯）

● 河北师范大学副教授、硕士生导师；河北师范大学“精英计划”引进人才

● 研究方向为脑铁代谢在神经退行性疾病、情绪相关疾病中的作用，纳米药物治疗神经系统疾病。在ACS nano、Celldeath & disease、Neuroscience等期刊发表学术论文十余篇，参与撰写《铁代谢失衡疾病的分子生物学原理》等三部著作，主持国家自然科学基金项目、中国博士后科学基金项目、河北师范大学博士后基金项目。

个人主页：

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期刊简介

“iMeta” 是由威立、肠菌分会和本领域数百位华人科学家合作出版的开放获取期刊，主编由中科院微生物所刘双江研究员和荷兰格罗宁根大学傅静远教授担任。目的是发表原创研究、方法和综述以促进宏基因组学、微生物组和生物信息学发展。目标是发表前10%(IF > 15)的高影响力论文。期刊特色包括视频投稿、可重复分析、图片打磨、青年编委、前3年免出版费、50万用户的社交媒体宣传等。2022年2月正式创刊发行！

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