CDE征求意见的模型引导的药物研发(MIDD)是什么

模型分析技术在许多行业应用广泛。同样地，在制药行业中也有很多应用。

本文将从政策情况、概念、在制药行业中的应用、范式、挑战和机遇等方面，来介绍模型引导的药物研发(MIDD)。

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MIDD国内外政策情况简介

本月初，为了引导MIDD在药物研发领域中的合理使用，国家药品监督管理局药品审评中心(CDE)发布了《模型引导的药物研发技术指导原则(征求意见稿)》。

在(原)国家食品药品监督管理总局发布的指导原则中，《成人用药数据外推至儿科人群的技术指导原则》、《抗菌药物药代动力学药效学研究技术指导原则》等指导原则推荐使用MIDD相关方法。  

在美国，MIDD于2017年被PDUFA VI (处方药使用者付费法案第六次修订版)正式认定为是高效和有效药物开发的重要推动因素，并被纳入PDUFA VI在2018-2022财政年度的绩效目标和流程。

根据PDUFA VI，美国食品药品监督管理局(FDA)已经在2018年4月启动了一项会议试点计划，使药物开发人员和FDA审查人员能够直接参与在药物开发中使用MIDD方法的讨论。

FDA着力将MIDD整合到更多的药物应用中。后续FDA计划发布关于MIDD的指南草案或修订相关的现有指南，酌情制定或修订MIDD相关政策和标准操作手册。

在欧洲，欧洲制药工业和协会联合会(EFPIA)于2016年发布了模型引导的药物发现和研发(MID3)白皮书。白皮书阐述了MID3如何提高药物研发效率，并介绍了MID3的实施前提和策略、挑战和机遇，以及具体操作方法。

那么，什么是MIDD呢？

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MIDD的概念和种类

MIDD即模型引导的药物研发(Model-Informed Drug Development)，通过采用建模与模拟技术对生理学、药理学以及疾病过程等信息进行整合和定量研究，来指导新药研发和决策，是一个旨在提高决策质量、效率和成本效益的、用于预测和外推的定量框架。

MIDD在药物研发中的应用已有一定的历史，在不同文献中或不同发展阶段有不同的表达术语。

图1 模型引导的药物研发相关术语(图片来自参考文献1)

MIDD常用的模型种类有群体药代动力学(Population pharmacokinetics, PopPK)模型、药代动力学/药效学(Pharmacokinetics / pharmacodynamics, PK/PD)模型、剂量-暴露量-反应关系(Dose-exposure-response relationship)分析、基于生理的药代动力学(Physiologically based pharmacokinetics, PBPK)模型、疾病进展模型(Disease progression model)、基于模型的荟萃分析(Model-based Meta-analysis, MBMA)等。

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MIDD在制药行业中的应用

MIDD在制药行业中的应用涵盖了药物发现、开发、监管评估和生命周期管理的多个方面。

图2 模型引导的药物研发的应用范围(图片来自参考文献1)

比如，在药物靶点发现方面，通过集成多种来源的实验数据建立的疾病机制模型，将有助于药物靶点的发现和确认，并可以增加研究人员对靶点相关机制的理解。

在剂量预测方面，MIDD可用于药物批准前的给药剂量优化、患者亚组的剂量优化以及批准后的剂量优化，还可以用于给药方案的选择、优化和改进。PBPK模型已经能够成功地应用于预测某些条件下的药物水平。

MIDD方法如PBPK、PopPK和PK/PD的建模和仿真应用，已经成为孤儿药开发的一个不可或缺的组成部分。在一些疾病领域，儿童用药剂量的确定就是采用MIDD的方法。

另外，MIDD还可以引导临床试验设计(如方案的选择、患者的选择、试验持续时间的确定等)、预测临床反应风险和评估临床试验的安全性。

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MIDD的范式

MIDD对于药物研发的重要价值和作用，主要体现在模型预测结果与真实研究结果的循环递进和相互补充，即学习和验证的范式，最简形式就是学习和验证循环。

图3 学习与验证循环(图片来自参考文献1)

这个循环是怎样进行的呢？首先，药物研发的验证部分(通过实验进行验证)和学习部分(对实验结果作出分析)形成交集。在交集中，有三个关键模块，即数据、认知、推理。数据-认知-推理之间形成了一个循环：数据通过建模获得认知模型，认识模型通过模拟和预测的方式得到推理结果，推理生成的假设经过实际实验验证得到新的数据，然后进入新的循环。

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MIDD未来的挑战和机遇

尽管当前MIDD在药物研发的实践中被证明是有价值的，并且在一定程度上具有影响力，然而关于如何使用MIDD，在整个制药行业尚未有共识。许多因素诸如数据的所有权和使用机制、数据质量、模型分析质量控制和整合组织水平的不同，都对MIDD的成功实施有重要影响。不过可以看到的是，MIDD的发展，正在逐步从技术支持者的推动，向监管决策者的拉动转变。

剂量优化和临床试验设计是目前MIDD应用最成熟的领域。未来，真实世界数据(RWD)将大大拓展MIDD的范围，通过生成真实世界的证据(RWE)可以解决一些以往无法解决的问题。另外，便携式设备、可穿戴设备和应用程序(APP)的应用也将产生具有吸引力的数据来源。 

数据分析现代技术的应用也为MIDD带来新的机会。人工智能/机器学习的模型预测和模拟方法已经从药物研发的上游逐渐渗透到药物研发的所有阶段，而这些技术的潜力目前还未充分挖掘。

MIDD发展中颇具吸引力的一点是，临床试验后期的模型分析，如果能证明其科学性和可靠性，或可作为药物注册上市的支持性证据。这一点在CDE发布的MIDD技术指导原则征求意见稿中有说明。在某些情况下，MIDD可以减少额外的药物试验，如用模拟数据代替一些实验数据来简化药物开发，或生成无法通过实验获得的信息。

MIDD未来如何发展，我们拭目以待。

参考文献

1. Workgroup, E. M., et al. (2016). "Good Practices in Model-Informed Drug Discovery and Development: Practice, Application, and Documentation." CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol 5(3): 93-122.

2. Wang, Y., et al. (2019). "Model-Informed Drug Development: Current US Regulatory Practice and Future Considerations." Clin Pharmacol Ther 105(4): 899-911.

3. CDE. 《模型引导的药物研发技术指导原则(征求意见稿)》, 2020年8月.

4.https://www.fda.gov/drugs/news-events-human-drugs/cder-conversation-model-informed-drug-development

5. https://www.biocentury.com

（Chris编译）

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