利用人工智能和自动化改造药物发现

本文来自Technologynetworks网站上Neeta的一篇文章，仅作学术交流，非商用。

COVID-19大流行提示了一个紧迫的问题：需要快速开发有效的药物。但开发一种新药说起来容易做起来难。

药物发现始于一个假设，即抑制或激活一个靶标分子或途径会产生治疗效果。在靶点识别和验证之后，是苗头化合物到先导化合物和先导化合物优化步骤。

先导化合物优化是一个精心设计的过程，可能成本高且时间长；尽管人们为先导化合物的产生投入了大量资源，但药物是否会进入下一个开发阶段经常不太确定。由于这种复杂和不确定性，人们对提高药物发现成功率的方法产生了相当大的兴趣，其中一种手段就是自动化。

自动化包含了能够改变药物开发过程的创新。在整个药物研发价值链中，自动化有可能提高实验室效率，降低整体损耗，并减少成本。微流控技术、机器人技术和人工智能等新技术与自动化相结合，可以加快药物开发过程，帮助患者更快获得治疗。

高通量筛选：提供药物发现的关键起点

高通量筛选（HTS）涉及使用自动化设备来快速评估大量化合物对特定生物靶点的活性。"哥伦比亚基因组中心高通量筛选设施科学主任Charles Karan说："在先导化合物发现中使用高通量筛选的主要优势，是能够以快速和可重复的方式测试数千至数十万种分子（小分子或功能基因组学工具）。HTS可以被看作是对生物过程的快速扫描，通过它可以迅速将效果不充分或没有效果的候选药物从药物发现管道中排除。

HTS实验室采用了各种检测形式，而检测的自动化在这个过程中发挥了核心作用。Karan解释说："这些检测的目的是把大量的分子收集起来，并筛选出有希望的一小部分"。自动化是通过采用液体处理设备、机器人技术、检测器和用于仪器控制和数据处理的专用软件来实现的。

自动化允许测试更多的假说

除了降低成本和缩短时间，自动化还提高了数据的准确性、精确性、可重复性和可追溯性；而这些因素使研究人员能够在假设驱动的研究中利用高质量的数据。由于自动化的精确性，实验将在非常相似的条件下运行。此外，自动化使研究人员能够测试更多的假设，并能实现复杂的工作流程和筛选方案，而这可能是人工难以或无法实现的。

机器人技术：提高准确性和可重复性

机器人技术通过完成预先设定的任务来提高流程的整体效率，能够进行并行处理；它们可以同时管理任何工作流程中的多个顺序步骤，而不会停止或 "休息"。使机器人成为自动化“英雄”的另一个因素是精确性：机器人系统可以显著提高过程的精确性和可重复性以及数据采集的质量，这对研究人员来说是难以实现的。 

卡兰说："数据的准确性来自于检测的统一性。使用自动化和自动化液体处理的明显优势是，分配极小体积的关键步骤由高度校准的液体处理仪器处理。为了确保这一点，我们做了两件事：首先，我们验证各个仪器的液体处理精度；其次，我们监测每个实验（包括对照）的结果，以确保检测的信号不会随时间变化。这包括为每个实验增加一个合格/不合格指标，以确认数据质量。"

基于微流控技术的小型化发现平台

微流控技术已经在药物发现和开发领域引起了极大的兴趣。微流控技术具有小型化的明显优势。通过调节微量液体的运动，微流控技术有助于检测的小型化和提高实验的产量。过去几年里，微流控技术使用的迅速上升，如三维细胞培养系统、器官芯片和实验室芯片技术以及液滴技术。

微流控设备的体积很小，许多功能可以集成在一个芯片上。芯片的内部尺寸从微米到毫米不等；这使得处理的样品和试剂甚至可以达到皮升的级别。微流控芯片，加上多通道和阵列设计，可以实现高通量的过程，提高筛选的速度。除了快速筛选和分析，微流控技术凭借其小型化的设备降低了试剂消耗和成本。

利用微流控技术的一项有前途的技术是类器官。类器官是指建立在微流控芯片上的生理器官生物模拟系统。由于它们能够密切模仿体内微环境的动态相互作用，因此在开发高通量检测方面具有很大的前景，这对药物筛选和毒性研究很有价值。

药物发现中的人工智能

现代生物学的数据越来越丰富，例如大量的遗传数据导致了成千上万的基因组数据库的产生。然而，这些大型数据集需要适当的分析方法，以产生能够进行预测的有效模型。AI可以被利用来捕获这些大型数据集，并利用它们进行早期靶点识别和验证。

人工智能指的是机器（如计算机）在应对一系列环境时执行任务的能力。机器学习（ML）是人工智能的一个子集，使用可以学习和改进的算法，无需重新编程。为了预测与药物发现有关的结果，机器需要算法来处理现有的数据并识别模式。ML可以在药物发现的许多阶段使用。验证生物靶点，发现候选药物分子，识别预测疾病的生物标志物是可以利用ML的一些领域的例子。

正如新加坡国立大学教务长讲座教授Dean Ho博士所言："药物发现涉及识别新型药物结构/化合物。使用人工智能可以明显加快这一过程，而且使用人工智能还可以提高和加快这种新型化合物与靶点的接触能力。"

通过使用人工智能，可以筛选出一个由几十亿个分子组成的虚拟化合物库，并且可以在比传统方法更短的时间内确定临床前候选药物。圣安德鲁斯大学的理论化学家St. Andrews博士说："人工智能可以帮助使药物发现过程更加有效，因为它可以非常快速地进行大量的计算，尽管不一定非常准确"。米切尔列举说，人工智能可以通过以下方式协助药物发现。

• 将基因与疾病联系起来

• 识别蛋白质作为疾病的治疗靶点
• 详尽地评估针对每种已知疾病的每个可能的靶点，重新评估每种已知药物的可能性
• 快速筛选数据库中数以百万计的可能的或现有的类似药物的分子，排除那些ADMET（吸收、分布、代谢、排泄和毒性）和溶解性差的分子（通过快速化学信息学），识别那些可能有活性的分子。
• 预测可能的副作用
• 在群体和个人层面上将治疗药物的疗效与人类遗传变异联系起来

• 加强从药物概念到患者的路径

在描述人工智能在药物发现中的作用时，Ho说："首先，重要的是要注意，将药物带给病人有多个环节。广义上讲，它们包括药物发现、药物开发和药物管理。这些环节通常被视为相同的，但事实上，它们是非常不同的领域，都可以通过人工智能得到加强，而且都必须得到适当的处理，然后无缝整合，以便真正优化患者的治疗方式。"

Dean进一步阐述说："关于药物发现，人们通常认为，一个设计良好的分子最终会导致成功的结果，并将进入市场。这远不是一个有保障的结果，因为即使是有希望的药物以次优剂量提供，或与错误的配套疗法（组合疗法）相结合，也会导致次优结果，或通常是不良结果，最终导致试验失败。因此，即使是好的药物，如果不正确地使用，也不会有好结果。这就是药物开发的意义所在。药物开发包括确定如何以最佳方式共同提供不同的药物组合，如何将患者与正确的临床试验相匹配，以提高他们对治疗的反应，以及如何设计临床试验，以最好地确定药物是否实际上改善了结果。新兴的人工智能平台（如IDentif.AI、CURATE.AI、QPOP等）正在证明，可以从超大的药物和剂量空间中优化药物组合设计。"

药物发现自动化的障碍

生物系统是复杂的信息来源，现在正利用大量的创新技术以前所未有的水平进行系统的测量和挖掘。虽然在药物发现中实施自动化有许多观察到的好处，但在利用自动化方面也有重大障碍。人工智能是一种数据挖掘方法，尽管它有具体的应用，但系统和全面的高维数据需要以一种集中的方式产生和存储。可用数据的质量也很重要；在执行具体的人工智能任务之前，提炼高质量数据的原始输入是至关重要的。获得人工智能技术的投资需求是另一个挑战。

"基于人工智能的药物发现很有前景，但要确保这些新发现的分子得到适当的开发，还有很长的路要走。不同的环节必须联合起来。就下游的挑战而言，在早期联合利益相关者是至关重要的，"Ho解释说。

Ho博士还解释说，"人工智能和基于人工智能的技术开发领域将不得不发展，以配合治疗中不断变化的需求。在某些时候，我们将能够超越仅仅依靠预先存在的数据和算法训练的方式"。

对于人工智能在药物发现中的挑战，Mitchell补充说："有很多（通常较小的）公司，甚至学术界已经在研究这些内容。最明显的风险是过度炒作和期望。组合化学和化学信息学等技术最初被过度炒作，随后被低估。人工智能的最佳使用方法使胜算大增，但并不保证立即成功。药物发现本身是一项风险和昂贵的业务"。

在过去的几年里，实验室自动化、机器人技术和人工智能在药物发现中的应用取得了巨大的进步。尽管通向成功的道路充满挑战，但药物发现中的自动化可以帮助做出更快速的决定，使拯救生命的药物能够在正确的时间到达正确的人手中。

参考资料

https://www.technologynetworks.com/drug-discovery/articles/transforming-drug-discovery-using-ai-and-automation-338301

http://www.pharmatimes.com/news/new_drug_candidate_created_by_ai_in_world_first_1323808

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