Nat Biotech｜北京大学谢正伟：利用深度学习从转录谱中预测药效

2021年6月17日，来自北京大学医学部的谢正伟团队在Nature Biotechnology (IF=36.6)在线发表论文“Prediction of drug efficacy from transcriptional profiles with deep learning”，展示了一种基于基因指纹和深度学习的药效预测系统（DLEPS，中文名灵素系统）。这是首个被报道用神经网络连接化合物结构和基因表达谱的研究。

DLEPS灵素系统3大优势：

1.能够同时考虑多个基因指标，仅基于基因指纹就可以为高度多样化和复杂的疾病预测候选药物分子。和传统的基于靶点的方法相比，更加灵活，精度更高。2.无需预先合成实体分子库，降低了成本，减轻了工作量，效率更高。 3.找到候选分子后可进一步筛查疾病的新靶点，从而实现药效预测和靶点开发的同步进行。本文研究结果表明DLEPS是药物重定向和发现的有效工具。

以下是全文内容。

摘要

基于靶标蛋白的药物研发是一种成功的策略，但许多疾病机理或者发病机制不明确。为了克服这一挑战，该研究描述了一种基于深度学习和基因指纹的药效预测系统 (DLEPS)，该系统使用疾病相关基因表达谱的变化作为输入来识别候选药物。DLEPS 使用 L1000 项目中化学诱导的转录谱变化进行训练。该研究发现，以前未知的转录谱的变化Pearson相关系数被预测为 0.74。该研究在3种代谢性疾病中进行了验证，并通过小鼠疾病模型测试了候选药物。验证表明，竹节参皂苷IV、紫苏烯和曲美替尼可能分别对肥胖、高尿酸和非酒精性脂肪肝炎产生疗效。DLEPS 还可以深入了解致病机制，该研究证明MEK-ERK信号通路是开发抗非酒精性脂肪肝炎药物的靶标。总而言之，DLEPS 是一种药物发现和重定向的有效工具。

前言

深度学习在不同应用领域（例如自然语言处理、计算机视觉等）的最新进展表明，高级算法对于评估化学物质在分子编码、化学合成路线和抑制剂靶标等应用中具有预测潜力。结合在计算化学领域开发的资源，这些深度学习工具正在改变化学和药物研发的格局（例如能够对广阔的化学空间进行快速采样，并允许研究人员对结构-功能关系进行准确预测）。在过去的几十年间，专注于靶标蛋白的药物发现是一种成功的策略，但许多疾病和生物过程缺乏明显的靶标来实现这种方法。开发治疗这些疾病的药物的一种策略是生成一个能够独立于特定靶标的预测疗效的模型。最近的一项研究表明，一种基于深度学习的模型发现了治疗大肠杆菌感染的抗生素候选药物。然而，这种模型是根据具体情况建立的，并依赖于特定于单一疾病状态的表型数据；也就是说，它缺乏推广到其他疾病的能力。鉴于大多数疾病都与基因表达谱的特征性变化(CTPs)有关，因此这类变化被用作反映疾病潜在机制的指标，这一假设体现在连接性图谱(CMap) 概念中。然而，CMap 仅适用于其转录谱已经通过实验评估的分子。研究人员设想，如果有一种化学-转录谱变化模型，能够用来无限的预测小分子，将更容易开发大多数疾病的有效药物。首先，研究人员使用simplified molecular-inputline-entry system (SMILES)化学编码作为输入，构建了一个神经网络，以拟合在 L1000 项目中测量的CTP。其次，使用特定于病理背景的基因特征，采用基因集富集分析(GSEA)来评估化合物对这些疾病的潜在疗效，并将这种方法和模型称为DLEPS。

方法  

首先作者使用多种化合物培养细胞的数据构建了预测CTPs的神经网络，其中使用SMILES化学编码输入，将小分子的结构进行编码，接着转化为语法树，最终转化为高维空间中的一个点。高维空间的坐标向量进一步预测978个标记基因，然后对超过12,328个基因进行预测。紧接着，选择了能反映特定疾病“内在痕迹”的上调/下调的基因特征，并使用其对小分子进行打分，选择最优小分子进行细胞或动物实验。整个过程需要2个输入：化学小分子库与用于打分的基因集合。作者使用了17,051个小分子的CTP数据库进行最初模型的训练，训练过程中模型很快收敛，在训练集与测试集上都有很好的拟合。DLEPS有2个特征，一是可以精确预测新结构小分子诱导的基因表达谱变化，二是可准确区分结构非常相似甚至只差一个化学基团的小分子诱导的基因表达谱差异。

图1 DLEPS工作原理

结果

DLEPS系统可以准确预测化学小分子对CTP的影响，训练集和测试集中CTP预测值和真实值的平均相关性分别为 0.90 和 0.74。

基于DLEPS，研究员人员使用DLEPS数据库（包括FDA批准药物、天然产物、临床数据库）预测了针对3种疾病（肥胖、高尿酸血症HUA、非酒精性脂肪肝炎NASH）的治疗药物。

图2 DLEPS训练结果

肥胖

对于肥胖，挑选了150个上调/下调的基因集合，选用FDA批准的药物和天然产物组成小分子库进行筛选。DLEPS预测了4个化合物，其中3个化合物(I/L/C)可显著降低小鼠体重增长率，并降低小鼠的脂肪含量，但对其瘦体重无明显影响。HE染色结果表明，这些化合物作用后，小鼠白色脂肪褐变区域增加，并且诱导数十个褐变基因（白色脂肪组织变成棕色脂肪组织）表达上调；使白色脂肪组织变成棕色脂肪组织，减轻了小鼠体重，达到了减肥的目的。同时能量呼吸代谢笼显示这些化合物能促进小鼠氧气消耗、二氧化碳生成和全身能量消耗。

图3 I/L/C促褐变减肥

高尿酸血症

针对高尿酸血症HUA，使用炎症和肾纤维化相关基因，DLEPS成功预测了天然产物紫苏烯，其可呈剂量的方式显著降低血清尿酸(BUA)、尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)、丙氨酸转氨酶(ALT)和天冬氨酸转氨酶(AST)。效果上优于4种阳性药物，还具有抗炎和抗纤维化的优势。紫苏烯还降低了小鼠的肾脏指数，以及肾小管的空泡纤维化程度。对紫苏烯的作用机制研究发现，其可呈剂量依赖性显著降低高尿酸血症模型小鼠血清和肝脏中黄嘌呤氧化酶(XOD)的活性，并且等离子共振(SPR)实验进一步发现紫苏烯可直接结合XOD。

图4 天然产物紫苏烯降尿酸

非酒精性脂肪肝炎

对于系统复杂性疾病非酒精性脂肪肝炎NASH，目前药物靶点尚不明确。研究人员使用不同阶段NASH的病人转录组进行分析，确定了与NASH疾病相关的基因指纹，以此作为输入，再从扩展后的小分子库中筛选出了3个小分子。以蛋氨酸-胆碱缺乏饲料喂养小鼠建立NASH模型，发现其中2个——曲美替尼和GI02002具有治疗效果，可显著降低ALT、AST和甘油三酯(TG)水平。组织学结果表明，曲美替尼可显著降低模型小鼠的脂质积累，改善肝脏紊乱。基于其是MEK-ERK信号通路抑制剂，因此继续探讨了其它2种ERK抑制剂对NASH的改善作用，结果发现这2种ERK抑制剂也可显著改善模型小鼠的疾病相关指标。

图5 抗非酒精性脂肪肝炎药物

使用由液体果糖 (HFD+HF/G) 诱导的 HFD 饮食模型更详细地探讨了曲美替尼的作用，这是另一种常见的 NASH 模型。曲美替尼治疗消除了脂质聚积，降低了肝脏指数以及胶原纤维。曲美替尼治疗还降低了 ALT、AST、CHO、TG 、血清葡萄糖和胰岛素等的水平。首次揭示了MEK-ERK通路在缓解NASH相关的肝脏病理中的重要作用。

图6 曲美替尼治疗NASH

结论

综上所述，DLEPS可成功应用于筛选治疗肥胖、HUA和NASH的化合物，总体准确率超过50%。并且DLEPS系统可克服传统药物开发的困难，基于基因指纹就可预测候选分子，可以在复杂疾病上找到更好药效的化合物，更快开发工具分子。值得一提的是，DLEPS对于尚无明确靶点的疾病可能会带来意料之外的疗效，为发现疾病致病机制以及靶蛋白方面奠定了基础。

参考资料

Zhu, J., Wang, J., Wang, X. et al. Prediction of drug efficacy from transcriptional profiles with deep learning. Nat Biotechnol (2021). https://doi.org/10.1038/s41587-021-00946-z

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